Blood｜李宽钰/乔彤团队解析TMEM187作为“刹车”调节子维系红细胞的分化成熟及衰老进程

骨髓每天需要产生近 2000 亿个红细胞， 导致 机体每天 20-25 mg 的铁供应中有 16 mg 以上用于红细胞生成和成熟，故红系分化是体内消耗铁最多的生理过程。 红细胞主要依赖转铁蛋白 - 转 铁蛋白受体 1 （ Tf- TfR1 ）的 内吞 - 再循环 回收 摄取铁 ，而这一过程 必须精准高效， 如 有偏差，要么 铁匮乏导致 贫血，要么铁过载 诱发细胞毒性 。 因此， 如何 合理控制 TfR1 再循环回收 ， 使其与 红 细胞 成熟 分化 进程 相匹配 至关重要。

近 日 ， 南京大学医学院 李宽钰 团队和 附属 鼓楼医院血管外科 乔彤 团队 合作 在 Blood 杂志上在线发表题为 TMEM187 is a novel modulator in the regulation of erythropoiesis 的研究论文 ， 揭示 了 TMEM 187 作为“刹车”调节子维系红细胞的分化成熟及衰老 。 该 生理功能在红系细胞系、人原代 CD 34+ 造血干细胞、斑马鱼、人源化小鼠多种模型中 都得到了验证 。

研究人员 首先 发现 在 谷氨酰胺 剥夺诱导 K562 细胞 红系分化过程中 ， TMEM 187 表达水平 呈现 “ 先降后升 ” 的动态 变化 ，且这一现象在 人外周血来源的 CD34+ 造血干细胞 中也得以验证。随后 ，通过比较 K562 细胞野生型（ WT ）和 TMEM 187 敲减（ KD ）、敲除（ KO ）突变体的 细胞沉淀颜色、血红素含量、红系分化相关蛋白表达、核固缩 程度等指标， 研究人员 证明 干扰 TMEM 187 表达 加速了红系分化和成熟的进程 。

血红素的合成需要细胞摄取大量的铁，于是 研究人员 检测了铁代谢相关蛋白 的表达， 发现 敲除 TMEM 187 显著上调了 TfR 1 表达， 增加 了 胞内铁水平 。然而，外源补充铁仅能 微调 K562 WT 细胞分化能力 ，提示 TfR 1 再循环回收介导的 铁摄取效率 存在 差异 。 此前有研究证明， 小 GTP 酶 RAB11 A 参与调控再循环 内体向质 膜 的运输， 且 鸟苷酸交换因子 GRAB 蛋白 作为 其 效应因子，可促进 TfR1 回收 。研究人员发现 TMEM187 敲除后 GRAB 和 RAB11A 表达 显著 上调， 且 GRAB 与 TfR1 共定位显著增强 。 后续， 通过 荧光共定位和竞争性 Co-IP 证实， TMEM187 能 与 RAB11A 直接结合 ，从而 削弱 了 GRAB 与 RAB11A 的结合 。在 进一步 的 分子对接和截短突变 实验中，发现 TMEM187 的 第 188–208 位氨基酸 是 RAB11A 的结合区域 。

那么，这种由于 TMEM 187 缺失导致的过快分化会对细胞有着怎样的影响呢？ 研究人员发现， TMEM187 敲除细胞 中 凋亡信号显著增强，膜磷脂酰丝氨酸外翻增 多 ，细胞 膜 脆性升高， 且 β- 半乳糖苷酶 阳性 染色 增多，以上结果均提示 细胞 更快走向衰老 。巨噬细胞吞噬实验 证明， 这些 提前衰老 的红系细胞更容易被巨噬细胞识别并吞噬。 在人 原代 CD34+ 造血干细胞中， 也观测到了 TMEM 187 敲减所引发的提前衰老表型。

随后 ，研究团队在 斑马鱼 模型中证明， tmem187 敲除 促进了 胚胎期血红蛋白 合成 ， 但 会导致 成鱼 不耐受 低氧应激 ， 提示 体内 TMEM187 需动态调节 。由于啮齿类 动物缺少 T MEM187 同源基因， 研究 团队构建了 造血 系统特异性过表达 人 TMEM187 的转基因 （ cKI ） 小鼠。这些 cKI 小鼠出现 了 明显的贫血表型： 外周血中 红细胞、血红蛋白 含量 下降，骨髓 Ter119+ 红系祖细胞减少 并伴有代偿性的髓外造血 。 此外， cKI 小鼠 血 清铁和转铁蛋白饱和度升高， 但 骨髓铁 匮乏 ， 也验证了 TMEM 187 过表达会降低造血系统铁摄取能力 。 进一步利用连续 放血 构建急性造血应激模型 ， 也发现了 cKI 小鼠出现更慢的造血恢复 。

最后，研究 团队在公共数据库中发现，骨髓增生异常综合征（ MDS ）患者（特别是难治性贫血亚型 ） CD34+ 细胞中 TMEM187 表达显著高于健康对照 ，提示 TMEM 187 可能参与 MDS 无效造血的病理过程。未来 TMEM187 是否可作为 MDS 治疗的潜在靶点，值得深入探索。

该 研究 揭示了 功能完全未知的跨膜蛋白 TMEM187 在红系分化过程中的“刹车”功能，确定了 T MEM187 通过竞争性抑制 GRAB-RAB11 互作 ， 从而 精准调控 TfR1 回收效率 ， 为铁代谢与红细胞生成的调控网络增添了新节点 。

南京大学医学院李宽钰 教授 和 附属 鼓楼医院乔彤 主任为论文的共同通讯作者 ， 课题组博士后 刘雨彤为 本文 第一作者 。作者 特别 致谢 ：江苏省血液中心的蒋昵真 主任 ，浙江大学的陈才勇 教授 ，墨西哥 Cinvestav 的 Fanis Missirlis 教授 。

全文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2025031135

制版人：十一

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