Cell | 由肠道微生物驱动的结肠空间结构形成机制

撰文 | 阿童木

肠道是机体吸收营养、水分并维持代谢稳态的重要器官。根据解剖结构和功能差异，肠道可分为小肠和大肠，两者在组织结构、细胞组成以及生理功能上均存在明显差异。肠上皮作为肠道与外界环境接触的第一道屏障，其细胞类型和功能沿肠道长度方向呈现出显著的区域化特征，这种空间分工对维持器官正常功能至关重要【1】。

传统上，小肠被划分为十二指肠、空肠和回肠三个功能区，但最新研究表明，小肠沿近端—远端轴实际上存在多个代谢区域，由特化的肠吸收细胞所标记，并表现出不同的营养吸收与代谢特征【2】。目前认为，这种区域分化主要由上皮细胞内在的转录程序驱动，同时也受到饮食等外部因素的影响。然而，大肠中承担吸收功能的结肠上皮细胞是否同样存在类似的区域化 特征， 以及这种区域化是否受到外部信号调控，仍缺乏系统认识 。

与此同时，肠腔内栖息着数量庞大的微生物群落。沿肠道长度方向，微生物的数量和组成呈现明显梯度变化，这种空间差异受到pH、氧气浓度、内容物流速以及黏液结构等局部环境因素的影响【3】。微生物通过产生多种小分子代谢物与宿主发生代谢和信号层面的互作，这些代谢物同样呈现区域化分布 。

理解外部信号，尤其是微生物代谢物，如何参与塑造肠上皮区域化，对于揭示肠道生理与疾病机制具有重要意义。许多肠道疾病表现出明显的空间特异性【4】。例如，炎症性肠病（IBD）中溃疡性结肠炎主要累及远端结肠，而克罗恩病则可影响整个肠道并呈跳跃式分布。这种区域特异性提示局部微环境在疾病发生中发挥重要作用。然而，目前仍不清楚上皮区域化是否会影响组织对损伤的易感性，以及这种空间结构如何与微生物组变化互作 。

近 日，加州大学洛杉矶分校 Ophir D. Klein 实验室等在 Cell 杂志发表了题为 Microbiome-produced nicotinic acid controls colon regional identity and injury susceptibility 的研究文章， 发现结肠上皮的 “ 近端—远端 ” 区域身份并非由干细胞内在程序决定，而是受到肠道微生物群的外源性调控。近端结肠微生物群产生并富集较高水平的烟酸，通过诱导PPARα信号建立近端上皮身份，并增强组织对损伤的抵抗能力 。IBD患者中，这种近端身份明显丢失，提示微生物代谢物在结肠区域化及疾病易感性中具有重要作用。

作者 首先利用单细胞RNA测序分析对照、无菌以及抗生素处理小鼠的结肠和盲肠上皮细胞。结果鉴定出 三 种具有不同定位和功能特化的结肠上皮细胞类型 ：近端细胞富集脂质代谢相关基因，中段和远端细胞则主要与黏液功能和水分吸收相关，而盲肠细胞兼具近端和中段特征。这一空间模式在不同小鼠遗传背景中均保持稳定。

进一步 研究发现， 抗生素处理或无菌状态会显著降低近端和盲肠特征基因的表达，而中段和远端特征受影响较小，表明 微生物耗竭使结肠基因表达趋于均一化 。将无菌小鼠重新定植常规微生物群后，近端区域模式得以恢复。相比之下，衰老相关的微生物组变化并不足以破坏这种区域化结构。这些结果表明， 肠道微生物群在结肠上皮区域化的建立和维持中发挥 了 关键作用 。

为了进一步探究区域化的决定因素， 作 者从近端、中段和远端结肠分离干细胞建立类器官 ，并 在缺乏微生物信号的培养条件下检测区域特征基因表达。结果发现，不同区域来源的干细胞在分化后能够表达大部分其他区域的特征基因。例如，中段和远端类器官可表达60%–67%的近端特征基因，而近端和远端类器官可表达79%–97%的中段特征基因。总体来看， 结肠干细胞普遍具有分化为各区域类型上皮细胞的潜能，说明结肠区域身份主要由外部信号决定，而非干细胞内在程序。

SCENIC转录调控网络分析进一步预测 到 PPARα 是与近端结肠上皮身份相关的重要转录因子。PPARα在体内近端结肠上皮中富集表达，并在抗生素处理后明显下降。体外实验显示，PPARα激动剂WY-14643处理结肠类器官后，近端特征基因显著上调，包括Hmgcs2和Cbr3，同时脂肪酸和脂质代谢相关通路被激活，而中段和远端特征基因基本不受影响。体内实验同样表明，WY-14643处理小鼠可提高近端结肠Hmgcs2和Cbr3表达，而结肠上皮特异性敲除Ppara则导致HMGCS2和Abcb1a等近端基因表达下降。这些结果证明 PPARα是调控结肠近端上皮身份的重要转录因子 。

为了寻找微生物信号 的 来源， 作 者对结肠进行非靶向代谢组学分析 ，并 发现小鼠结肠代谢物同样呈现明显区域化，其中近端和远端区域均富集大量区域特异性代谢物。抗生素处理 使 近端结肠烟酸水平下降，而烟酰胺增加，提示 微生物参与了宿主烟酰胺向烟酸的转化 。

体外实验显示，烟酸能够优先诱导近端特征基因表达，其中部分基因依赖PPARα信号（如Hmgcs2和Cbr3），部分则不依赖该通路（如Abcb1a和Apol10a）。体内补充烟酸同样 上调 近端HMGCS2表达，并使Cbr3和Abcb1a在中远端结肠异位表达。诱导近端基因表达的最低有效烟酸浓度接近近端结肠的生理水平。无菌小鼠重新定植微生物群后，烟酸在近端结肠的区域富集模式也得到恢复。这些结果表明， 烟酸是建立近端结肠上皮身份的重要微生物代谢物 。

作 者随后探讨了结肠区域化与损伤易感性之间的关系。在DSS诱导的结肠炎模型中，对照组小鼠的损伤主要集中在中段和远端结肠，而抗生素预处理改变了这一模式，使近端损伤增加、中远端损伤减少。补充烟酸能够显著降低抗生素处理小鼠的结肠损伤程度。类器官实验进一步表明，烟酸可以直接保护上皮细胞免受IFN-γ诱导的屏障损伤，且这种保护作用并不依赖于NAD的产生。在TnfΔARE/+克罗恩病小鼠模型中，常规饲养条件下小鼠发展出近端结肠炎症，并伴随近端特征基因表达下降，进一步支持 微生物驱动的区域化结构影响疾病易感性 。

作者 还分析了人类升结肠和降结肠的单细胞数据 ，发现 约10%的区域特异性基因在小鼠和人类之间保守。尽管具体基因保守性有限，但功能区域化高度一致：升结肠富集脂质代谢相关基因，而降结肠则与黏液功能相关。人类类器官实验进一步证实，烟酸和PPARα激动剂均可诱导HMGCS2表达，且供体疾病状态并不影响这一反应。对克罗恩病患者升结肠样本的分析显示，升结肠特征基因在轻度病例中已显著下降，在炎症组织中降低更为明显，其中HMGCS2在炎症区域明显减少。这些结果表明 结肠区域化 的功能特征在人类中保 守，且在活动性炎症性肠病中丧失，支持近端身份具有保护作用的观点 。

综上所述， 本 研究揭示了一种由肠道微生物驱动的结肠空间结构形成机制 。研究表明， 结肠上皮细胞的 “ 近端—远端 ” 区域身份依赖于肠道微生物产生的烟酸信号，通过激活PPARα通路建立近端上皮特征，并影响组织对炎症损伤的易感性。这一发现从微生物代谢物角度揭示了肠道空间结构调控的新机制，也为理解炎症性肠病的区域特异性提供了新的线索 。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.007

制版人： 十一

参考文献

1. Zwick, R.K. et al. Epithelial zonation along the mouse and human small intestine defines five discrete metabolic domains.Nat. Cell Biol.2024; 26:250-262

2. Elmentaite, R. et al. Cells of the human intestinal tract mapped across space and time.Nature. 2021; 597:250-255.

3. McCallum, G. et al . The gut microbiota and its biogeography.Nat. Rev. Microbiol.2024; 22:105-118.

4. Ananthakrishnan, A.N. et al. Environmental triggers in IBD: a review of progress and evidence.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.2018; 15:39-49

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