Nat Commun丨杨静团队发表新成果：靶向清除CAR-Tregs，天然产物TAIII让CAR-T疗法“如虎添翼”

CAR-T疗法虽然改变了血液肿瘤的治疗格局，但半数患者仍会面临耐药与复发。临床研究发现，一个“潜伏的敌人”正在暗中破坏疗效——CAR-调节性T细胞（CAR-Tregs）。这些细胞在CAR-T产品中占比虽小，却能强力抑制“主力部队”CAR-T效应细胞的功能，成为治疗失败的关键推手。如何在不伤及效应细胞的前提下精准清除CAR-Tregs，是突破疗效瓶颈的核心难题。

近日，同济大学杨静教授、梁爱斌教授，联合中国科学院合肥物质科学研究院刘青松研究员团队在Nature Communications发表题为Timosaponin AIII enhances CAR-T cell potency and prevents relapse through impairing CAR-Tregs的研究成果，发现源自中药知母的天然产物知母皂苷AIII（TAIII）能够精准清除CAR-Tregs，显著增强CAR-T疗法的抗肿瘤效果并防止复发。

从3000个化合物中锁定“黄金分子”

研究团队首创基于Treg-IL-2调控功能的高通量筛选系统，从3000余种天然产物及已上市药物中成功锁定TAIII。这一源自传统中药的甾体皂苷分子，展现出强大的Treg抑制能力和优异的安全性，更令人惊喜的是——它已作为抗皱剂完成临床试验（KCT0002223），安全性已获验证，临床转化路径清晰。

精准“斩首”免疫抑制轴心

机制研究揭示，TAIII是一位精准的“狙击手”。它别构结合于A2A腺苷受体（A2AR）的胆固醇结合口袋，竞争性置换胆固醇，从而阻断A2AR下游的cAMP-PKA-CREB信号通路。这一作用直击Tregs的“命门”——转录因子FoxP3，从源头上削弱CAR-Tregs的抑制功能。当A2AR被敲除或Tregs被清除后，TAIII的增效作用完全消失，特异性毋庸置疑。

三大突破彰显临床价值

• 重塑CAR-T产品“素质”：TAIII处理使CAR-T产品中Treg比例下降约40%，同时促进更具长效潜力的中央记忆型T细胞（Tcm）形成。这意味着可以在体外“优化”CAR-T产品，从源头上提升疗效。

• 破解体内免疫抑制：在多种白血病/淋巴瘤小鼠模型中，TAIII联合给药或仅对CAR-T细胞进行短期预处理，均能显著增强肿瘤清除能力、有效防止复发、大幅延长生存期。在更具挑战的实体瘤模型中，TAIII不仅显著增敏CAR-T细胞疗法，更能与PD-1抗体协同增效，系统性重塑肿瘤微环境，将免疫抑制的“冷”肿瘤逆转为CD8+ T浸润的“热”肿瘤。

• “唤醒”患者来源的功能耗竭CAR-T：从临床复发患者体内收集的CAR-T细胞，在TAIII处理后杀伤活性被显著“唤醒”，效应细胞因子分泌恢复。这意味着TAIII有望成为挽救CAR-T无应答或复发患者的“后手棋”。

临床转化的双重路径

TAIII的应用场景极为灵活：既可成为CAR-T制备过程中的“添加剂”，在体外优化细胞产品；也可作为体内联合治疗的“增效剂”，与CAR-T或免疫检查点抑制剂联用。特别是对于生产批次不佳、Treg比例过高的CAR-T产品，TAIII预处理可能成为一种行之有效的质控手段。

结语：从“抑制”到“清除”的范式跃迁

本研究不仅首次揭示TAIII作为A2AR别构抑制剂清除CAR-Tregs的新机制，更完成了从靶点发现、机制解析到临床验证的完整闭环。与现有策略相比，TAIII实现了对Tregs的精准清除，同时保留并增强效应细胞功能，真正做到了“扬清激浊”。

基于TAIII已通过临床试验的安全性验证，其向肿瘤免疫治疗临床应用的转化路径已豁然开朗。这一源自中药宝库的“黄金分子”，有望成为CAR-T疗法中不可或缺的“黄金搭档”，帮助更多患者实现持久深度缓解，迈向治愈。

▷ 作者信息

同济大学杨静教授、梁爱斌教授，中国科学院合肥物质科学研究院刘青松教授为论文共同通讯作者；中国科学院合肥物质科学研究院博士生侯明琪，副研究员齐紫平、同济医院张文君主任、同济大学博士生李桂明为论文共同第一作者。

原文链接： https://doi.org/10.1038/s41467-026-70867-5

杨静，同济大学生命科学与技术学院教授、博士生导师，同济大学附属同济医院研究员。她长期聚焦于复发难治性血液肿瘤靶向与免疫治疗新靶点发现及首创型降解药物研发，在Nature Chemical Biology、Nature Communications、Advanced Science(2025a, 2025b)、Leukemia(2022a, 2022b)、Signal Transduction and Targeted Therapy等期刊以第一/通讯作者发表论文20余篇，成果已转化为多项专利，并主持国家自然科学基金及省部级项目多项。课题组诚聘副研究员/博士后2-3名，方向：血液肿瘤蛋白质降解药物研究，诚邀相关背景青年学者加入。

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