上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近视是全球最常见的视力障碍之一，在东亚地区的发病率高达 40%-70%。在近视患者眼中，光线聚焦在视网膜前方。近视的病因是多方面的，环境因素（长时间近距离用眼）、较高的智力水平，以及户外活动时间有限，都与近视风险增加有关。
尽管近视（Myopia）很常见，但高度近视（High Myopia，HM）则相对罕见且更为严重，其特征为眼轴长度超过 26 毫米或屈光不正超过 -6.00 屈光度。遗传因素在高度近视中发挥着关键作用，尤其是在早发病例（6 岁前发病）中。大规模全基因组关联研究（GWAS）和荟萃分析表明，在人群层面上，大多数屈光不正和近视风险是由多个基因共同决定的，涉及数百个常见基因位点和多种生物学途径。除了这些多基因研究结果外，基于家庭的连锁研究已定位了多个近视基因位点（MYP1 至 MYP28），但仍有约 60% 遗传性高度近视病例的致病基因尚未确定。
近日，复旦大学附属妇产科医院王红艳教授、周翔宇研究员与复旦大学附属眼耳鼻喉医院于志强主任团队合作（吴帛轩、曾炜佳、汤柯夫、熊佳伟为论文共同第一作者），在Cell Research期刊发表了题为：Increased PRSS56 expression is a causal factor and therapeutic target for human axial high myopia 的研究论文。
该研究揭示了 PRSS56 基因非编码区突变作为独立风险因子导致轴性高度近视的分子机制，并发现 PRSS56 高表达是近视发生的潜在生物标记物；基于 PRSS56 的光响应特性，研究团队在动物模型中开发了蓝光照射干预策略，为户外暴露利于青少年近视防控提供了理论支撑。
高度近视（HM）以显著的眼轴长度延长为特征，影响全球数亿人口，且往往具有遗传性，尤其是在儿童期或青春期发病的病例中。尽管已鉴定出多个近视基因位点，但大多数患者的致病基因仍未明确。
在这项最新研究中，研究团队通过分析两个大型高度近视家系，并利用单倍型连锁分析将关键区域精细定位至 2q37.1 上的 3.9-Mb 区间，该区域此前被报道为MYP12，但其致病基因未知。全基因组测序发现，PRSS56基因（编码一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶）的非编码启动子变异 c.-187G>T 和 c.-187G>C，这两个变异在两个家系中均与所有患病成员完全共分离。与匹配对照组相比，在携带 c.-187G>T 的患者来源 iPSC 以及精准复现近视表型的基因敲入小鼠（c.-155G>T，对应人类c.-187G>T）中，均观察到 PRSS56 表达增加。通过双荧光素酶报告实验证实，这些非编码 PRSS56 变异通过增强与转录因子 EGR1 的结合来促进自身表达。
值得注意的是，研究团队在多个转基因小鼠模型中发现，较高的 PRSS56 水平以剂量和活性依赖的方式直接增加眼轴长度。豚鼠近视模型也一致表现出高 Prss56 表达，而蓝光照射可降低 Prss56 mRNA水平并减缓眼轴进一步伸长，从而显著减缓近视的发展。
从机制上来说，较高的 PRSS56 表达水平与巩膜中肌球蛋白-4 丰度降低以及巩膜重塑的分子特征相关，这些变化进而与眼轴延长相关。
总的来说，这项研究为 PRSS56 非编码区突变在高度近视中的致病作用提供了强有力的遗传和功能证据，并凸显了 PRSS56 作为青少年高度近视的一个有前景的治疗靶点。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-026-01241-9
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