登顶Nature！全球首个进临床的体外碱基编辑药物临床结果发表

4月8日，国际顶级学术期刊Nature在线发表了正序生物与广西医科大学第一附属医院、上海科技大学、复旦大学、上海临床研究中心的合作临床研究成果“Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia”。该研究介绍了利用变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）开发的碱基编辑药物CS-101注射液治疗β-地中海贫血患者的IIT临床试验结果，5名β-地贫患者在接受治疗后，造血功能快速重建，总血红蛋白和HbF水平迅速提升且持续高水平表达，迅速摆脱输血依赖。

CS-101注射液于2023年10月开展了首位患者的临床治疗，为全球首个进入临床阶段的体外碱基编辑药物，截至目前，首位接受治疗的患者已持续摆脱输血依赖超28个月，是目前全球首个且唯一在治疗后有两年以上长期观察数据的碱基编辑药物。此次CS-101注射液的临床数据在国际顶级学术期刊Nature发表，是首个发表在正刊的中国基因编辑药物管线临床结果，也是中国地贫领域的临床研究结果首次在正刊发表。审稿人评价CS-101注射液的疗效和安全性为体外编辑造血干细胞治疗β-地中海贫血设定了“新高水位”（new high-water mark）。

来源：Nature

β-地中海贫血是由于β-珠蛋白基因缺陷导致β-珠蛋白肽链合成障碍所致的遗传性溶血性疾病，是一种常见的单基因遗传病，每年在全球范围内影响超过40,000名新生儿。输血依赖型β-地中海贫血（transfusion-dependent β-thalassemia，TDT）患者需要终身输血才能维持生命。目前，TDT的传统治疗手段为定期输血，可能会面临血源紧张、血制品供应不稳定等血源问题而中断输血，为避免发生铁过载导致的器官损伤甚至衰竭还需配合祛铁治疗。另一种潜在的治愈性疗法为异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation），但由于该疗法所用的造血干细胞来自其他健康成人/儿童，依赖配型，存在配型成功率低、移植物排斥、移植物抗宿主病以及移植相关死亡风险等，其广泛应用仍面临诸多挑战。

近年来，随着基因编辑技术的快速发展，研究者们正在积极探索利用基因编辑工具治愈β-地中海贫血等遗传性疾病的可能。其中一种治疗策略是通过基因编辑技术重新激活γ-珠蛋白的表达，以提升胎儿血红蛋白（HbF）水平，使总血红蛋白浓度达到健康人水平，从而实现长期有效地摆脱输血依赖。临床前研究表明，分子剪刀型基因编辑工具CRISPR–Cas9核酸酶在靶向编辑过程中会造成DNA双链断裂（DSB），触发干细胞中的p53通路激活，从而导致细胞周期停滞和细胞凋亡，还可能带来染色体大片段缺失、易位等风险。相比而言，碱基编辑技术由于在不产生DNA双链断裂的情况下即可实现靶向碱基转换，可以有效避免与DSB相关的细胞毒性和染色体异常等风险。

此前，研究团队利用上海科技大学自主开发的高精准变形式碱基编辑器tBE（Wang et al.,Nat Cell Biol, 2021）对来自健康供者和β-地贫患者的造血干细胞进行编辑，对比基于Cas9核酸酶的编辑方法，tBE靶向编辑HBG1/2启动子所激活的γ-珠蛋白表达水平，显著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A红系增强子策略，同时细胞毒性的水平更低（Han et al.,Cell Stem Cell, 2023）。

在本研究中，联合研究团队评估了基于tBE开发的碱基编辑疗法——一种基于体外编辑针对β-地贫的自体造血干细胞疗法——CS-101注射液的安全性和有效性，并将其推进至IIT临床试验（ClinicalTrials.gov 编号: NCT06024876）。

本研究共纳入5名输血依赖型β-地中海贫血受试者，3例为β⁰/β⁰或β⁰/β⁰样基因型，2例为β⁰/β⁺基因型。所有患者均接受了1次动员和单采流程。

截至2025年11月17日，接受治疗的5例TDT患者均成功实现中性粒细胞和血小板植入，中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为16天（范围14–19天）和25天（范围13–50天）。所有患者均在治疗后1个月内（平均值16天）摆脱输血依赖；胎儿血红蛋白（HbF）和总血红蛋白水平显著升高并保持长期稳定；治疗后3个月，HbF浓度平均为11.5±0.9g/dL，总血红蛋白浓度平均为12.4±1.0g/dL；治疗后15个月，HbF浓度平均为12.9±1.6g/dL，总血红蛋白浓度平均为13.4±1.8g/dL。5例患者的中位随访时间为23个月，并均已完成至少15个月随访，且所有患者连续摆脱输血依赖超过12个月（图1）。随访期间，编辑效率在外周血和骨髓中保持稳定，未检测到脱靶编辑，未出现产品相关的不良事件。

图1 | 临床结果。

a，CS-101输注后红细胞输注事件的发生情况。移植后的所有红细胞输注均根据研究方案进行。洗脱期指末次红细胞输注后的60天。

b，研究参与者总血红蛋白和HbF平均浓度随时间的变化。基线水平在研究入组时（第0个月）测定。

c，研究参与者F细胞平均百分比随时间的变化。F细胞基线百分比在研究入组时（第0个月）测定。

在b和c中，数据为均值±标准差；每个时间点的患者数量已标出。(来源：Nature)

临床数据表明，相较于其他基于CRISPR分子剪刀型基因编辑技术的β-地贫疗法，CS-101可快速激活HbF的生成，在更短时间内实现中性粒细胞和血小板的植入，使患者迅速完成造血重建，更快达到健康人血红蛋白水平，更早摆脱输血依赖，这将减少患者住院时间及医疗资源占用。同时，CS-101能够诱导更高水平的HbF表达，显示出更佳的治疗效果。此外，tBE不会引发患者基因组DNA大片段缺失、染色体突变、脱靶突变等风险，显示出了更好的有效性和安全性。

综上，该研究证明了基于tBE开发的碱基编辑疗法CS-101注射液展现了出色的疗效、安全性及持久性，效果优于其他基因治疗产品，具有显著的临床应用价值。CS-101注射液作为全球首个且唯一在治疗后有两年以上长期观察数据的碱基编辑药物，具有成为治疗β-血红蛋白病全球Best-in-Class基因编辑药物的潜力。

正序生物正全力加速推进CS-101注射液的IND临床试验和上市进程。截至目前，CS-101已成功治愈近二十位海内外β-地中海贫血和镰刀型细胞贫血病患者，所有接受治疗的患者100%治愈，迅速摆脱输血依赖并长期维持血红蛋白高水平表达。

正序生物创始人、上海科技大学生命学院基因编辑中心主任陈佳教授表示：“基于上述长期研究积累研发的CS-101注射液，其临床试验中展现的安全性与有效性数据，与前期临床前研究结果高度吻合，完整实现了“基础研究 — 技术开发 — 临床应用” 的创新转化链条，为碱基编辑技术在血液系统疾病中的临床转化提供了可靠的理论依据与技术支撑。后续，期待CS-101注射液能够早日获批上市，冲击全球首个碱基编辑上市药物，帮助全球β-血红蛋白病患者及家庭。”

正序生物CEO牟晓盾博士表示：“正序生物一直致力于将最安全且高效的突破性变形式碱基编辑技术（tBE）转化为具有临床治疗效果的全球新（FIC）药物，我们对于CS-101展现的全球最佳（BIC）的卓越疗效感到无比振奋，将加速推动全球首款碱基编辑药物的上市。同时，我们将进入并全面覆盖心血管和代谢等重大慢性疾病领域，在已获得临床进展的APOC3等靶点的基础上，以科技创新驱动临床突破，为全球患者带来更持久、更可及的治疗希望。”

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