Nature | 天然母源免疫保护新生儿免受大肠杆菌败血症

撰文 I 一只鱼

大肠杆菌是导致新生儿败血症的首要病因，约每1000名新生儿中就有1例发生感染。在婴儿出生后不久大肠杆菌即开始定植，且新生儿宿主防御功能存在成熟缺陷，但为何部分婴儿极易患病而多数婴儿具有抵抗力？

近日，来自美国辛辛那提大学的Sing Sing Way研究团队在Nature上发表题为Natural maternal immunity protects neonates from Escherichia coli sepsis的文章，发现患大肠杆菌败血症的新生儿存在选择性减少的垂直传递天然抗体，这些抗体能够识别大肠杆菌，从而在机制上解释了其感染易感性。并且孕前用益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）进行肠道定植可诱导产生抗大肠杆菌的IgG抗体，该抗体与导致新生儿败血症的临床分离株具有广泛交叉反应性，并能克服新生小鼠固有的感染易感性。外膜蛋白A（OmpA）既是母源IgG的靶标，也是EcN定植诱导血清免疫原性所必需的。垂直传递至新生儿后，定植诱导的抗大肠杆菌IgG通过调理吞噬作用提供独特的抗感染保护。

研究人员首先建立了非致病性人源益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）菌株的成年小鼠肠道定植模型。单次口服灌胃后，EcN在消化道稳定定植，且未扩散至脾、肝、脑等无菌组织。定植诱导血清抗EcN IgG抗体逐步升高，以IgG2b和IgG1亚类为主。更重要的是，定植激发了广泛的交叉免疫反应，血清不仅针对EcN，还对多种临床致病株（包括引起新生儿败血症的ST95、ST69、ST131、ST1193序列型）产生显著升高的IgG抗体，并具备有效的 调理吞噬活性。通过构建系列基因突变株，他们发现外膜蛋白A（OmpA）是天然抗体的关键靶点之一。EcN定植诱导针对OmpA各外表面环的特异性IgG升高，而敲除ompA基因的EcN定植则无法激发同等强度的免疫原性。功能验证显示，EcN定植显著提高小鼠对静脉感染致病性大肠杆菌（SCB61、UTI89）的抵抗力，表现为存活率提高、靶器官细菌负荷降低。这种保护作用依赖于B细胞和抗体，血清转移实验中，仅EcN定植野生型小鼠的血清就能保护受体小鼠；而B细胞缺陷的μMT-/-小鼠中定植诱导的保护完全消失。因此，共生定植会激发保护性天然免疫。

新生小鼠对极低剂量的大肠杆菌腹腔注射就已经高度易感，然而母鼠孕前EcN定植后，所生3日龄仔鼠的感染死亡率与组织细菌负荷显著降低，且这种保护完全依赖母源抗体，EcN定植μMT-/-母鼠所生后代保护作用消失。交叉抚育实验表明，保护性IgG可通过产前（宫内）和产后（母乳）途径传递，其中母乳传递作用更为突出。人类母婴配对标本分析显示，足月分娩时脐血中抗EcN IgG及其亚类滴度与母血高度一致，而IgM几乎不能通过胎盘，证实了人类IgG的高效垂直传递。机制研究表明，IgG通过调理吞噬作用保护新生儿。血清转移联合基因缺陷受体小鼠模型揭示，在新生期（3日龄），保护性IgG必须同时依赖补体（C3、C1q）和Fcγ受体（FcγRI-III-IV）。而成年期（8周龄）存在功能冗余，上述基因缺陷不影响保护。体外实验证实，EcN定植小鼠血清刺激调理吞噬需同时存在抗体、补体和功能性FcγR，任一成分缺失则活性丧失。

最后他们从100例大肠杆菌败血症患儿出生后次日采集的干血斑标本中，检测到针对混合大肠杆菌临床分离株和OmpA的IgG滴度持续降低，且IgG依赖性抗菌调理吞噬功能受损。并且通过条件逻辑回归确定了风险阈值，抗EcN IgG终点滴度<2500或抗OmpA IgG终点滴度<1000时，新生儿败血症风险约为20%，显著高于人群背景风险（0.1%）。

总的来说，这项研究揭示了天然免疫的跨代保护机制，共生大肠杆菌定植激发母体产生抗OmpA等保守抗原的天然IgG，这些抗体通过胎盘和母乳垂直传递给后代，借助补体和FcγR介导的调理吞噬功能保护新生儿抵御侵袭性感染。当垂直传递的天然抗体数量不足或调理功能缺陷时，新生儿对大肠埃希菌败血症的易感性显著升高。这一发现不仅阐明了生命早期抗感染免疫的关键决定因素，也为新生儿败血症的风险预测和免疫干预提供了理论依据。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10225-z

制版人： 十一

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