晒太阳导致肾衰竭，元凶竟是常见的维生素D？

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维生素D是个好东西，但过量可导致中毒及肾衰竭。更可怕的是，各种非处方药中添加的维生素D可对不知情患者构成重大威胁！

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• 为预防患者维生素D中毒，医生应提醒患者勿自行乱用维生素D及乱用风险，以限制与高钙血症相关的并发症。

• 维生素D中毒患者可能出现中枢神经系统、胃肠道、泌尿生殖系统和心血管系统的症状。中枢神经系统症状表现为嗜睡、低张力、低反射、神志不清和昏迷。肠胃症状包括恶心、呕吐、胰腺炎和便秘；也可能发生毒性的心血管症状，如过度紧张，心律失常和QT间期缩短；泌尿生殖系统症状包括多尿、肾钙质沉着和肾功能衰竭。

• 要命的是，患者可能无症状，到你这儿来的时候已经耽误了最佳诊断时机。

• 可选择糖皮质激素、酮康唑和羟基氯喹来治疗与维生素D中毒相关的高钙血症。

• 由于维生素D是脂溶性的，所以即使在停止补充剂后，患者的钙水平在好转之前可能会恶化。

一名54岁的男子因急性肾损伤紧急送诊（肌酐水平376μmol/L）。他最近刚从东南亚旅行回来，在那儿晒了2周的日光浴（6-8h/d）。病史包括高血压、血脂异常和痛风，他每天服用培哚普利8mg、瑞舒伐他汀10mg、氨氯地平10mg、吲达帕胺2.5mg和非布索坦80mg。

回加拿大后，患者的肌酐水平从基线100μmol/L增加到132μmol/L。他的家庭医生指示他暂时停止使用降压和利尿剂。尽管如此，在4周后的重复测量中，患者的肌酐水平已上升到376μmol/l。在这4周期间，他没有使用非甾体类抗炎药或新药物，也没有出现急性疾病。考虑到他的肌酐水平持续快速上升，没有明确的病因，病人被转入肾脏科住院。

表1 生化检验结果

表注：患者初次肾脏检查时的尿液检查没有显示白细胞、红细胞或蛋白质。尿液显微镜下未见细胞铸型或晶体。血清和尿蛋白电泳结果均为阴性。全血细胞计数正常。然而，患者的血清钙和甲状旁腺激素（PTH）水平显示非PTH介导的高钙血症，还检测了25-羟基维生素D3（25-OH-D3）和1，25-二羟基维生素D3（1,25-OH-D3）的含量。

患者家族史包括常染色体显性多囊肾疾病，2名近亲在60岁之前做了透析。不过，他没有受影响，是阴性的。

在肾脏门诊时，病人的血压是149/98mmHg，没有紧急的临床透析指征。超声检查显示正常大小的肾脏，无肾积水或回声。此外，超声检查中还偶然发现了患者身上的一个膀胱肿块（1.2cm大小），被诊断为无创性尿路上皮癌（采用局部切除术治疗，无需化疗）。

鉴别诊断包括恶性高钙血症、多发性骨髓瘤和肉芽肿性疾病，如结节病。肾活检显示肾硬化和微钙化的特征，但没有结节病或轻链沉积的特征。

图1：维生素D中毒患者的显微照片显示了肾小球间质微钙化（箭头所示）

在更详细的询问后，患者提到他正在看一位自然疗法专家，开了高剂量的维生素D，建议他每天服用8滴特定品牌的维生素D，每滴含500国际单位（IU），然而他没有脆弱性骨折的病史，也没有维生素D缺乏。患者还获得了另一种维生素D制剂，每滴含有1000IU。这名男子在2.5年的时间里，每天服用8～12滴维生素D，每日总剂量为8000～12000IU。

图2：10个月内的25-OH D（蓝线），1,25-OH D（绿线）和离子钙（红线）水平

图注：停用补充剂4周后（5月至6月），离子钙和1,25-OH D水平持续上升。6月就诊时，开始使用羟基氯喹，1,25-OH D水平在此之后稳步下降。

在门诊时，患者测得1,25-OH-D水平为274pmol/L，25-OH-D水平为241 nmol/L。我们停用了他所有维生素D补充剂和富含钙的食物。利尿剂和降压药（氨氯地平）继续使用。他的1,25-OH-D和离子钙水平继续增加（图2），唯一与高钙血症有关的新症状是瘙痒。考虑到患者的高钙血症恶化和维生素D活性增加，我们建议开始糖皮质激素治疗。由于潜在的体重增加，他不愿意开始使用糖皮质激素。作为替代方案，我们提供每日400mg的口服羟基氯喹，并就包括视网膜毒性在内的不良反应向患者提供咨询。

患者的钙和维生素D水平在开始服用羟基氯喹后下降。诊断将近一年后，他的钙和维生素D水平恢复正常，但仍有3B期（eGFR为34ml/min/1.73m3）慢性肾病。

讨论及思考

在加拿大2010年的骨质疏松症防治指南中，推荐大多数50岁以下的低风险成年人补充维生素D 10～25μg（400～1000 IU），以达到25-OH-D高于75 nmol/L的水平（3级证据），认为潜在的益处大于风险。建议高风险和老年人每日摄入20-50μg（800-2000 IU）维生素D（2级证据）。

各国指南都指明了维生素D对骨骼健康的益处，其它声称的获益还包括如心血管保护、防止跌倒、感染和降低恶性肿瘤风险。然而，2009年BMJ的一项荟萃分析结果提示补充维生素D对骨骼健康并无益处。此外，美国预防服务工作组去年表示维生素D对预防那些健康老人的原发性骨折没有用。再基于本次病例，我们有理由说：维生素D是个好东西，但吃多无益！连续数月每天超过10000 IU的剂量甚至导致肾衰竭，当然还有像这例特殊的由于CYP24A1突变。

虽然维生素D中毒少见，但早期发现可预防与高钙血症相关的慢性并发症。对于有症状的患者，建议停止服用补充剂，同时使用糖皮质激素治疗。此外，CYP24A1突变的患者可能会增加维生素D中毒的风险，医生可考虑对患者做基因检测。

图3 治疗维生素D过量的一种简化代谢途径

注：绿色英文字代表的是参与代谢途径的关键酶

参考文献：

[1]Hanley DA,Cranney A,Jones G,et al.Guidelines Committee of the Scientific Advisory Council of Osteoporosis Canada.Vitamin D in adult health and disease:a review and guideline statement from Osteoporosis Canada(summary).CMAJ 2010;182:1315–9.

[2]Theodoratou E,Tzoulaki I,Zgaga L,et al.Vitamin D and multiple health outcomes:umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials.BMJ 2014;348:g2035.

[3]Weber RP,Pan H,et al.Vitamin D,calcium,or combined supplementation for the primary prevention of fractures in community-dwelling adults:evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force.JAMA 2018;319:1600–12.

[4]http://www.cmaj.ca/content/191/14/E390

责任编辑丨蕾蕾

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