有效抑制细菌入侵！华中科技大学发文：结直肠癌潜在干预靶点

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4月7日，华中科技大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Gemella morbillorum Promotes Colorectal Carcinogenesis: LPBDCP-Mediated Invasion Activates Ras Signaling and Destabilizes p53”，本研究通过体外和体内实验阐明了G. morbillorum对人类结直肠癌细胞系和小鼠模型的致癌作用。多模态成像显示，G. morbillorum能够内化进入宿主细胞。RNA测序、免疫共沉淀和质谱分析表明，G. morbillorum通过其 LysM 肽聚糖结合结构域蛋白（LPBDCP）与宿主细胞表面跨膜蛋白 TMEM140 的相互作用侵入宿主细胞。这种侵入会触发钙离子内流，下调 RASA4，并激活 PI3K-AKT-NF-κB 和 RAF-MEK-ERK 信号通路。侵入后，嗜血杆菌属的麻疹样菌分泌 NAD 依赖性蛋白去乙酰化酶（NDPD），诱导 p53 去乙酰化和降解。综上所述，这些事件加速细胞增殖，缩短细胞周期，并抑制细胞凋亡，从而促进恶性转化。基因敲除 LPBDCP 或 TMEM140 可有效抑制细菌侵入，并消除G. morbillorum的致癌作用。在荷瘤小鼠中，敲除 LPBDCP 或 NDPD 可消除G. morbillorum的促肿瘤作用。这些结果凸显了G. morbillorum在结直肠癌中的作用，并指出了潜在的干预目标。

肠道微生物群：结直肠癌发生发展的关键因素

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人体微生物群的细胞数量与人体细胞数量相当，形成了一个复杂的生态系统。在胃肠道中，微生物群落进化出了相互依存的生化网络，与宿主细胞相互作用。维持肠道微生物群的稳态对于宿主的健康至关重要，因为肠道细菌、真菌和病毒与胃肠道疾病有关。

结直肠癌（CRC）是全球第四大致命癌症，每年导致近 90 万例死亡。研究表明，肠道微生物群在结直肠癌的发展中起着重要作用。肠道微生物多样性、成分和结构的改变，即所谓的“肠道菌群失调”，与结直肠癌的发生有关。例如，有益菌的减少，这些菌能产生抗肿瘤代谢物如丁酸盐，与结直肠癌发生速度加快有关。相反，病原共生菌如核梭杆菌、脆弱拟杆菌和产肠毒素大肠杆菌，可能通过影响肿瘤微环境或诱导体细胞表型变化来促进肿瘤生长和转移。对结直肠癌患者粪便微生物群的分析不断扩展，发现了可能影响结直肠癌风险的其他菌群。为了实现结直肠癌的精准干预，迫切需要确定与结直肠癌相关的肠道细菌及其驱动癌症发生和发展的机制。

MC38模型中的肿瘤促进作用及机制见解

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在 MC38 肿瘤荷瘤小鼠中，肿瘤形成后进行瘤内细菌给药，5 周后显示出明显的致癌效应。肿瘤体积分析表明，通过敲除 G. morbillorum 中的 LPBDCP 或 NDPD 以及耗竭宿主细胞中的 TMEM140，G. morbillorum 诱导的肿瘤促进作用被消除。对代表性肿瘤进行免疫组织化学（IHC）分析显示，PCNA 水平升高，Caspase-3 水平降低，表明 G. morbillorum 可促进细胞增殖并抑制细胞凋亡。

G. morbillorum 通过分泌 NDPD 调节 p53 的去乙酰化，从而影响稳定性

结论

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本研究表明，G. morbillorum通过增强细胞增殖、抑制细胞凋亡和铁死亡以及加速细胞周期进程来促进结直肠肿瘤的发生。这些发现强调了G.morbillorum是一种新型的与结直肠癌相关的病原体，并凸显了其作为结直肠癌预防和治疗的治疗靶点的潜力。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517245

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