Nature：困扰10亿人的慢性疼痛有救了！华人学者发现慢性疼痛的专属脑回路，带来安全治疗新思路

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在全世界范围内，慢性疼痛困扰着超过 10 亿人，由于其在初始损伤或炎症消退后仍持续存在，这给临床治疗带来了复杂挑战。与急性疼痛不同，急性疼痛通过发出即时组织损伤或威胁的信号发挥适应性作用，而慢性疼痛往往是非适应性的，其特点是通常不足以引起不适的刺激也会引发高度敏感（例如衣物摩擦等轻微刺激就会触发剧烈疼痛），这种现象被称为敏化（Sensitization）。

外周组织炎症或神经损伤，可引发慢性疼痛。尽管位于延髓头端腹内侧区（RVM）的脊髓投射神经元（RVMSC 神经元）能够促进疼痛慢性化，但外周损伤信号驱动 RVMSC 神经元的通路机制，目前尚不明确。

2026 年 4 月 1 日，斯坦福大学陈晓科副教授团队（王倩等人为论文第一作者），在Nature期刊发表了题为：Deconstruction of a spino-brain–spinal cord circuit that drives chronic pain 的研究论文。

该研究揭示了一条特异性驱动慢性疼痛的脊髓-脑-脊髓环路，抑制该环路可缓解慢性疼痛，同时保留急性疼痛反应（即我们的身体对急性损伤或疾病发出警示信号的能力）。

这一发现不仅挑战了长期以来关于中枢神经系统（CNS）如何处理疼痛的假说，还为开发能够缓解持续性疼痛而不削弱身体重要预警机制的靶向疗法开辟了新途径。

论文通讯作者陈晓科表示，这项研究表明，急性疼痛和慢性疼痛可以完全分开。存在一个专门负责慢性疼痛的神经环路，只有在受伤后才会激活，这使我们有机会针对性治疗慢性疼痛，同时保留保护性的急性疼痛反应。

组织炎症或神经损伤通常会导致暂时性的异常疼痛和痛觉过敏，这种反应能促使机体关注受损区域，以避免进一步伤害并促进愈合。然而有时这种敏化现象会持续存在，进而发展为慢性疼痛，造成巨大的心理和社会经济负担。虽然组织损伤常发生在外周，但越来越多证据表明，大脑中枢的内源性疼痛调控网络在慢性疼痛状态的启动和维持中发挥着关键作用。该网络中分布的脑区信息最终汇聚到中脑导水管周围灰质（Periaqueductal Gray，PAG）-延髓头端腹内侧区（Rostral Ventromedial Medulla，RVM）系统，随后通过位于延髓头端腹内侧区（RVM）的脊髓投射神经元（RVMSC 神经元）与脊髓局部疼痛环路产生交互作用。但目前关于外周损伤信息如何传递至这些下行 RVMSC 神经元的机制，目前仍知之甚少。

目前，学术界已形成了一个被广泛接受的工作模型：OPRM1+ RVMSC 神经元活动会促进疼痛，并可能推动慢性疼痛的发展。然而，在行为动物中选择性激活 OPRM1+ RVMSC 神经元的工作尚未开展，因此，该模型尚未得到直接验证。此外，若该模型成立，PAG 输入如何调控这些神经元活动便成为谜题——因为 PAG 激活的净效应是抑制疼痛而非促进疼痛。

在这项最新研究中，研究团队通过开发遗传学和病毒工具，对 OPRM1+ RVMSC 神经元进行调控，结果发现，该神经元在损伤后的疼痛敏化中具有特异性作用，但不参与急性疼痛过程。以 OPRM1+ RVMSC 神经元为起点，结合单突触逆行示踪与通路操控技术，研究团队绘制出多突触神经环路图谱：该回路从脊髓出发，经脊髓丘脑束传递至初级躯体感觉皮层，随后通过外侧上丘（ISuC，而非经过 PAG）从皮层返回至 OPRM1+ RVMSC 神经元再投射至脊髓。

该环路特异性参与损伤诱导的机械性痛觉过敏，而在健康状态下对急性伤害性疼痛作用有限。具体来说，在健康小鼠中，沉默该环路中任一节点对疼痛感知影响微弱，但在炎症性和神经病理性疼痛模型中，却能消除机械性痛觉过敏并恢复正常的疼痛反应阈值。在健康小鼠中，对该环路各节点进行重复性（而非急性）激活，足以诱发强烈的慢性机械性痛觉过敏。此外，无论抑制还是激活该环路，都不影响小鼠对强烈危险刺激的正常回避反应，这意味着急性疼痛通路完好无损，而机体的基本防御功能不会被干预。

总的来说，这些发现揭示了一个连接上行与下行通路的脊髓-脑-脊髓环路，该环路特异性驱动慢性机械性疼痛。这些发现也提示了我们，大脑中存在两套功能相反的疼痛调控网络：一个是经典的PAG-RVM 通路，主要发挥抑制疼痛的作用；另一个是该研究中发现的脊髓-脑-脊髓环路，主要负责放大和维持慢性疼痛。两者协同作用，共同调控 机体对 疼痛 的 感知。

这项研究为识别慢性疼痛治疗的细胞靶点提供了新方向，靶向该环路有望实现慢性疼痛治疗的同时保留保护性伤害性疼痛功能。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10296-y