Brain Stimul | 马超/伍少玲/尚从平团队揭示TNS通过神经-免疫双靶点重塑抑郁治疗范式

很多人以为抑郁症只是“心情不好”，但其实它和大脑里的神经回路失调和慢性炎症密切相关。现有的抗抑郁药起效慢、副作用多，尤其对难治性患者效果有限，因此迫切需要更安全、快速的新疗法。

基于此，中山大学孙逸仙纪念医院康复医学科马超、伍少玲、广州实验室尚从平研究团队在《Brain Stimulation》杂志发表了“Trigeminal nerve stimulation modulates dopaminergic circuits and neuroinflammation to alleviate depression”揭示了三叉神经刺激通过调节多巴胺能环路和神经炎症来缓解抑郁。

本研究发现，经颅神经刺激（TNS）通过激活三叉神经节中TRPV1⁺神经元，驱动室旁核-腹侧被盖区-伏隔核（PVN-VTA-NAc）环路，显著缓解创伤性脑损伤后抑郁样行为。TNS可即时促进伏隔核多巴胺释放：其中D1/D2受体介导急性抗抑郁效应，而D3受体则通过维持抗炎作用（降低脑脊液细胞因子）保障长期疗效，敲低D3受体虽不影响急性效果，却完全消除TNS停用后的持续获益。该研究揭示了TNS“外周-中枢-受体-炎症”多层级作用机制，为非侵入性神经调控治疗抑郁症提供了新依据。

图一 TNS在LPS、CRS和PTD抑郁模型中的行为学效应

作者在三种经典抑郁小鼠模型中评估了三叉神经刺激（TNS）的抗抑郁效果：在脂多糖（LPS）诱导的急性炎症模型、慢性束缚应激（CRS）模型以及创伤性脑损伤后抑郁（PTD）模型中，TNS均能显著逆转典型的抑郁样行为，包括旷场实验（）中心区域探索减少、蔗糖偏好降低和不动时间延长，且不改变总活动量，排除了运动干扰。尤其在PTD模型中，连续10天TNS治疗使小鼠行为恢复至假手术组水平，而各组神经功能评分无差异，进一步确保结果可靠性。

鉴于PTD具有重要临床意义且现有疗法有限，作者选择该模型开展后续机制研究，证实TNS在炎症性、心理性和器质性抑郁中均具有稳健、一致的抗抑郁作用。

图二 三叉神经节TRPV1⁺神经元的化学遗传学操控及其对行为学指标的影响

TG是连接外周感觉与大脑的重要中继站。为找出TNS抗抑郁的关键神经元，作者聚焦于TG中表达TRPV1、Tac1或Piezo2的亚群。

通过化学遗传学手段激活这些神经元发现：只有激活TRPV1阳性神经元能显著缓解抑郁样行为，效果媲美10天TNS治疗；而激活Tac1或Piezo2神经元则无效。

进一步实验显示，在PTD小鼠中抑制TRPV1阳性神经元会完全阻断TNS的疗效，使其抗抑郁作用消失。电生理和免疫标记也证实，这些操作精准靶向了约60%的TRPV1⁺神经元并有效调控其活性。

综上，TG中的TRPV1阳性神经元既是TNS起效的“开关”，也是不可或缺的“通路”，是TNS治疗抑郁症的关键外周靶点。

图三 PVN–VTA–NAc通路的化学遗传学激活或抑制

研究发现， TNS的抗抑郁作用依赖于一条从外周到中枢的特异性神经通路：TNS激活TG中的TRPV1⁺感觉神经元后，驱动PVN激活（表现为ΔFosB表达升高），进而通过PVN–VTA通路发挥疗效。

作者利用化学遗传学精准操控该环路，发现激活PVN–VTA–NAc通路可显著缓解PTD，效果与TNS相当；而抑制该通路则完全阻断TNS的抗抑郁作用。电生理和免疫染色证实，操作高度特异性地靶向了VTA中多巴胺能神经元。

这些结果表明，PVN–VTA–NAc环路既是TNS起效的必要条件，也足以独立介导其抗抑郁效应，是TNS治疗抑郁症的核心中枢机制。

总结

作者发现，TNS通过激活“TG TRPV1⁺神经元→PVN–VTA–NAc”通路缓解抑郁样行为，并揭示多巴胺受体的时序分工：D1/D2受体介导急性期抗抑郁效应，而D3受体通过调控神经炎症维持长期疗效。该研究阐明了TNS兼具快速起效与持久作用的双重机制，为其在难治性抑郁症中的临床应用提供了重要理论依据。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.brs.2025.103005

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