浙大校友一作Science：增强线粒体活性以恢复树突状细胞功能，可提高癌症免疫治疗效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

1 型常规树突状细胞（cDC1），对于癌症免疫和免疫治疗中的细胞毒性 CD8+ T 细胞反应至关重要。尽管之前的研究表明，线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS）对于体外树突状细胞的成熟并非必需，并且是人类单核细胞来源的树突状细胞耐受的标志，但线粒体代谢是否以及如何调控 cDC1 与 CD8+ T 细胞在抗肿瘤免疫中的相互作用，在很大程度上仍不清楚。

2026 年 4 月 2 日，圣犹达儿童研究医院迟洪波教授团队（尤志远为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Mitochondrial metabolism and signaling direct dendritic cell function in antitumor immunity 的研究论文。

该研究发现，肿瘤内cDC1展现出不同的线粒体状态，并且OPA1介导的线粒体能量和氧化还原代谢直接决定了 cDC1 的抗肿瘤反应。线粒体蛋白OPA1的缺失破坏了 NRF1 的活性和电子传递链的完整性，导致 cDC1 中线粒体生物能量学和氧化还原平衡出现缺陷，同时肿瘤控制能力下降。随着肿瘤的发展，OPA1-NRF1 信号转导逐渐减弱，而接受线粒体健康状况良好的 cDC1 治疗的荷瘤小鼠抗肿瘤反应得到改善，尤其是与免疫疗法联合使用时。

总体而言，这些研究结果表明，线粒体代谢和信号转导可能是恢复 cDC1 功能以用于癌症免疫治疗的潜在靶点。

该研究的核心发现：

• 肿瘤通过降低1 型常规树突状细胞（cDC1）的线粒体健康水平来使其失去活性，从而阻碍有效的抗肿瘤免疫反应。

• 确定了OPA1和NRF1蛋白质是线粒体-细胞核通讯的关键调控因子，在肿瘤环境中其表达水平会下降。

• 在临床前模型中，将具有增强线粒体活性的 cDC1 与免疫检查点阻断（ICB）疗法相结合，协同改善了肿瘤控制和生存率。

论文第一作者尤志远博士，博士毕业于浙江大学医学院，现为 圣犹达儿童研究医院迟洪波教授团队博士后研究助理

尽管免疫疗法在癌症治疗中取得了成功，但仍有相当一部分患者会出现治疗抵抗或复发。cDC1通过协调 CD8+ T 细胞的激活和功能来决定免疫检查点阻断（ICB）疗法的抗肿瘤效果和治疗益处。然而，在肿瘤微环境中，cDC1 经常经历代谢压力，并表现出功能适应性下降。

在这项最新研究中，研究团队旨在确定促进 cDC1 依赖性抗肿瘤反应的关键代谢调控因子，这些调控因子可作为通过代谢工程改造 cDC1 以对抗癌症的潜在靶点，尤其是与 ICB 疗法联合使用时。

cDC1 细胞的两种状态

研究团队在小鼠和人类肿瘤中发现，cDC1 细胞表现出两种不同的线粒体状态，可通过 TMRM（测线粒体膜电位）和 MitoTracker Green（测线粒体质量）的比值进行区分，比值高的为[TMRM/MG]hi细胞，其线粒体极化，功能好；比值低的为[TMRM/MG]lo细胞，其线粒体去极化功能差。肿瘤中具有极化线粒体的 cDC1 细胞比具有去极化线粒体的 cDC1 细胞更有效地启动 CD8+ T 细胞反应。

关键调控因子

通过无偏倚筛查，研究团队发现，OPA1是控制 cDC1 细胞线粒体状态和形态的核心蛋白。敲除 cDC1 中的 OPA1，会导致肿瘤加速生长、CD8+ T细胞反应受损，证明了 OPA1 对于抗肿瘤免疫至关重要。

机制解析

那么，OPA1如何发挥调控作用的呢？

上游信号：OPA1 通过支持和激活核呼吸因子1（NRF1）来维持 cDC1 细胞线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS）功能。

下游效应1（抗原呈递）：OPA1-NRF1-OXPHOS 这条通路能够抑制自噬和溶酶体对 MHC-I 分子和抗原的降解，从而保证 cDC1 细胞有足够的“武器”来激活 T 细胞。

下游效应2（免疫原性）：OPA1 维持的电子传递链（ETC）流动促进了NADH 向 NAD+ 的转化，这有助于维持细胞的氧化还原平衡和信号传导，增强 cDC1 的免疫激活能力。

此外，该研究还发现，线粒体分裂蛋白DRP1会拮抗 OPA1 的作用。

线粒体代谢和信号传导协调 cDC1 抗肿瘤反应

带来治疗新策略

随着肿瘤进展，cDC1 细胞会出现进行性的线粒体功能障碍（[TMRM/MG]hi 细胞减少，线粒体体积缩小，以及 OPA1-NRF1 信号减弱），这可能是免疫治疗抵抗的原因之一。

接下来，研究团队将体外制备的、携带极化线粒体（健康线粒体）并预载肿瘤抗原的 cDC1 细胞注射到荷瘤小鼠体内，可以更有效控制肿瘤。将其与免疫检查点阻断（ICB）疗法联用时效果更佳，显著减缓甚至阻止了肿瘤生长，并且比单独使用任何一种治疗手段都更显著地延长了生存期。更重要的是， 研究团队发现，这种治疗益处不仅限于对肿瘤的即时控制，还能建立持久的长期免疫记忆，防治肿瘤复发。

总的来说，这项研究发现了 cDC1 细胞中独立的线粒体状态以及其背后的线粒体代谢信号程序，这些状态和程序支持了其在抗肿瘤免疫中的功能适应性以及持久的免疫检查点阻断（ICB）反应的建立。这些发现为重新激活 cDC1 细胞以改进癌症免疫疗法提供了机会。

在理论层面，该研究将线粒体的角色从简单的细胞内“能量工厂”提升为免疫细胞的“功能指挥中心”，揭示了代谢与免疫功能的直接分子链接。在治疗层面，该研究提出了一个极具前景的新策略——“代谢工程化”的细胞免疫疗法。通过改善 cDC1 细胞的线粒体健康状态，可以显著增强现有免疫疗法的效果，为克服肿瘤免疫治疗抵抗提供了新方向。

总的来说，要想让 cDC1 在肿瘤战场上有效指挥 T 细胞作战，必须保证其能量来源线粒体的高效运转，而 OPA1 就是确保这一切的核心。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv6582