西湖大学最新Science论文：党波波/周挺合作打造“下一代药物”平台——速效共价蛋白药物

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在抗癌药物研发的竞技场上，科学家们一直在寻找能像“精确制导导弹”一样，快速、牢固地锁定癌细胞靶点的武器。传统抗体药物虽有效，但有时作用不够快、不够持久。而一种被称为“共价蛋白”的新兴疗法，有望像共价小分子药物那样与靶标形成不可逆共价键，实现对靶点的永久封锁，从而带来更强效、更持久的治疗效果。

然而，开发快速起效的共价蛋白药物面临巨大挑战：如何在不增加毒副作用风险的前提下，让药物蛋白分子与靶标蛋白快速“焊接”在一起？这需要同时优化药物的亲和力、稳定性和反应弹头的空间几何结构，是一个多维度的复杂难题。

2026 年 4 月 2 日，西湖大学党波波团队、周挺团队合作（博士生范琼轩、博士生梅家豪、副研究员李恬、博士后臧传龙、博士生李梦娇、科研助理汤静为论文第一作者），在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs 的研究论文。

该研究成功开发了一套高通量筛选系统，能够像“流水线”一样，快速筛选并设计出作用迅猛的共价蛋白药物。利用该系统，研究团队打造出了多种具有快速共价结合能力的功能蛋白，包括快速起效的共价PD-L1拮抗性纳米抗体，以及快速起效的共价 IL-18和快速起效的共价抗病毒蛋白，分别展现了强大且持久的抗肿瘤及抗病毒效果，证明了该系统在不同蛋白质模式中的适用性，从而为共价蛋白药物的设计提供了新的技术路线。

酵母展示 + 化学修饰，打造药物“筛选工厂”

研究团队的核心创新在于，将酵母展示技术与化学选择性修饰相结合。

酵母展示：如同给每个酵母细胞穿上一件“蛋白外套”，上面展示着不同的候选药物蛋白（例如纳米抗体）。研究人员可以轻松筛选出能与特定靶点（例如 PD-L1）结合的“优秀外套”。

化学修饰：在选出的药物蛋白特定位点，通过化学反应安装上不同的“化学弹头”。这些弹头能与靶点蛋白上的特定氨基酸（例如组氨酸）发生共价反应，形成牢固的共价化学键。

这套组合拳的优势在于高通量和可编程性。研究团队能快速测试成千上万种不同的弹头化学结构和蛋白序列组合，从中找出那些能让弹头与靶点“完美对接”、从而实现最快反应速度的最佳搭配。这解决了传统方法耗时耗力、只能小规模尝试的瓶颈。

快速反应共价蛋白的设计原理

基于酵母展示的快速反应共价蛋白筛选流程

成果展示

1、速效 PD-L1 抑制剂——IB101

PD-L1是癌细胞用于逃逸免疫系统攻击的“保护盾”。现有的 PD-1/PD-L1 抗体药物（例如阿特珠单抗、恩沃利单抗）通过阻断这一通路来激活免疫系统，已成为重要的抗癌武器。

研究团队选取了一个靶向 PD-L1 的纳米抗体（KN035）作为起点，利用新平台对其进行工程化改造，得到了共价纳米抗体——IB101。IB101 与 PD-L1 的结合半衰期仅需 3.8 分钟，这意味着它能极快地与靶点形成共价键，这个速度甚至超过了大多数已上市的共价小分子药物。在细胞实验中，IB101 阻断 PD-L1 的效力（EC50 = 5.9 nM）比其前体纳米抗体提升了约 10 倍，与需要两个结合臂的抗体药物恩沃利单抗和阿特珠单抗效力相当。但在小鼠肿瘤模型中，IB101 同样显示出卓越的治疗效果。在同等给药方案下，IB101 能实现与恩沃利单抗一致的肿瘤消退，甚至在更频繁给药时能更快地清除肿瘤。在难治疗性 B16F10 黑色素瘤模型中，IB101 能持续抑制肿瘤生长，而阿特珠单抗效果有限。

IB101

2、速效 IL-18 激动剂——IB201

除了用于开发拮抗型蛋白，研究团队还将该策略应用于细胞因子类激动型蛋白的工程化改造，他们将目光投向了细胞因子IL-18。IL-18 能激活免疫细胞对抗肿瘤，但其天然形式会被体内的“诱饵受体”快速中和，且自身代谢快，疗效受限。

研究团队成功设计出了共价 IL-18——IB201，它能特异性地、快速地与 IL-18 受体（IL-18Rα）结合，同时避免被诱饵受体捕获。IB201 的结合半衰期更是仅 1.3 分钟，比初始构建体提速 154 倍，且在 37℃ 下依然稳定。在细胞实验中，IB201 展现出了极强的活性，能有效激活自然杀伤（NK）细胞和 T 细胞。在小鼠肿瘤模型中，非共价 IL-18 变体疗效微弱，而 IB201 则能显著抑制肿瘤生长，且未观察到明显毒性。

IB201

3、速效抗病毒抑制剂——CvLCB3

为了进一步验证了这种共价修饰策略的通用性，研究团队利用化学修饰手段开发出了靶向 SARS-CoV-2 受体结合结构域（RBD）的共价抑制蛋白——CvLCB3，其能够能够与病毒关键结构位点形成稳定共价结合，结合半衰期仅为 0.8 分钟，并能实现持久的病毒中和效果。

CvLCB3

这些结果表明，该系统不仅适用于免疫治疗靶点，也可拓展至抗病毒蛋白药物的开发。

为蛋白药物研发开辟“快车道”

攻克关键技术瓶颈：首次建立了能够系统化、高通量筛选快速共价蛋白药物的平台，解决了该领域长期存在的“慢反应”难题。

验证强大治疗潜力：研发的两种药物原型（IB101 和 IB201）在临床前研究中显示出优于或媲美现有标准抗体疗法的疗效，且安全性良好，为共价蛋白药物的开发注入了强心剂。

平台应用前景广阔：该平台不限于纳米抗体或细胞因子，理论上可应用于各种蛋白药物形式（包括抗体、酶、支架蛋白等），针对不同疾病靶点开发“速效”疗法，有望催生新一代生物药。

总的来说，这项工作不仅为共价蛋白药物领域提供了一个强大的通用技术框架，也为开发下一代高效、持久的靶向治疗药物开辟了新途径。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv3081