Nature Commun | 浙江大学张岩/沈清雅团队破解阿扑林受体动态转换之谜

G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞膜上的信号接收器，调控着人体几乎所有的生理过程。其中，A类GPCR长期以来被认为主要以单体形式发挥作用，但越来越多的证据表明，它们也能形成二聚体甚至寡聚体。然而，这些不同组装形式之间能否相互转换、如何转换，以及这种转换对信号传导有何影响，一直是未解之谜。阿扑林受体（APLNR）作为心血管和肌肉功能的关键调控靶点，其单体与二聚体的动态关系尤其引人关注。

2026年4月3日，浙江大学医学院张岩和沈清雅研究团队在《Nature Communications》发表题为“Dynamic monomer-dimer transition in ligand-induced apelin receptor activation”的研究论文。该团队通过解析12种不同状态下的APLNR冷冻电镜结构，揭示了配体诱导下该受体从二聚体到单体的动态转变过程。

研究者首先获得了APLNR在无G蛋白状态下的多种高分辨率结构。他们发现，在未激活状态下，受体主要以二聚体形式存在。使用两种不同激动剂——小分子AMG986和纳米抗体JN241-9——分别处理受体后，二聚体表现出不同的构象特征。其中，AMG986能够诱导二聚体中一个亚基（称为protB）的第六跨膜螺旋向外移动，同时第八螺旋向内弯曲，呈现出类似激活状态的构象。而JN241-9虽然也能结合受体，但无法单独触发这种激活样构象变化，其结合的三种二聚体构象仅在配体结合姿态上有所差异，受体核心区仍保持非活性状态。

进一步对比配体结合口袋发现，AMG986比JN241-9插入得更深，更有效地推动了关键残基F78²·⁵³、W261⁶·⁴⁸和Y299⁷·⁴³的构象重排，这解释了为何AMG986能独立诱导二聚体中一个亚基的激活。从非活性态到AMG986结合的部分激活态，protB逐渐远离其搭档protA，二者之间的距离明显增大，暗示二聚体已出现解离倾向。

当引入G蛋白后，研究者观察到戏剧性的转变：冷冻电镜数据处理显示，无G蛋白时二聚体颗粒占绝对优势（例如JN241-9样品中二聚体与单体比例约为5:1），而加入G蛋白后，单体-G蛋白复合物的比例远超二聚体-G蛋白复合物（JN241-9诱导的单体复合物与二聚体复合物比例约为13:1，AMG986则高达18:1）。结构比对表明，单体与G蛋白的相互作用面积（1213平方埃）显著大于二聚体中单个亚基与G蛋白的接触面积（917.7平方埃），说明单体与G蛋白的结合更为稳定。更重要的是，当G蛋白结合到其中一个亚基时，会与另一亚基产生空间位阻，从而强制推动二聚体解离。

有趣的是，研究者仍捕获到少量二聚体-G蛋白复合物。在这些结构中，G蛋白整体发生了约5.7度的旋转以适应另一亚基的存在。胆固醇分子在二聚体界面处像“胶水”一样聚集，但在G蛋白结合后，胆固醇与亚基的接触面积从2031平方埃减少至1750平方埃，进一步印证了解离趋势。此外，动力学实验显示，破坏二聚体形成的突变体（F101A）在激活初期的cAMP信号响应强于野生型，但随着时间推移两者趋同，说明大多数二聚体在激活过程中确实转变为单体。

最后，研究者总结出APLNR单体与二聚体动态转换的全景图：无G蛋白时，受体以二聚体为主，配体结合可诱导不同程度的预解离；G蛋白偶联则通过空间位阻和能量壁垒促使二聚体解离，形成更稳定的单体-G蛋白复合物。不同配体因结合深度和作用方式差异，导致二聚体解离程度不同——高活性、深插入的AMG986比JN241-9更倾向于促进单体形成。值得注意的是，单体形式表现出更强的β-arrestin信号活性，而该信号通路与心肌肥厚副作用相关，这为设计更安全的偏向性药物提供了结构指引。