中国科学家首次破解饥饿素开关分子机制为代谢疾病治疗提供新路径

——中科院上海药物所团队在《自然 - 通讯》发表突破性成果

2021年8月，中国科学院上海药物研究所蒋轶、徐华强团队联合谢欣团队，在全球首次解析出饥饿素受体GHSR - 1α与辛酰化肽GHRP - 6及Gq蛋白的高分辨率复合物结构（分辨率2.9–3.2 Å），揭示了辛酰化修饰如何精准激活饥饿信号通路的分子密码。该成果发表于《自然 - 通讯》（Nature Communications），标志着我国在GPCR结构药理学领域实现从“跟跑”到“领跑”的关键跨越。

无独有偶，2008 - 2018年，上海舒泽生物科技研究所楼秀余团队，在对人体超重饮食调控及能量代谢研究过程中，发现酵母蛋白酶水解物经过正辛酸酐处理后，分离得到由26 - 32个氨基酸残基组成的低分子量肽，能够激活GHSR - 1α受体，促进脑垂体分泌HGH。当时由于上海舒泽研究所实验条件限制，未能从分子层面上进行深入研究。

中国科学院上海药物研究所团队，依托国产冷冻电镜平台开展研究，创新采用NanoBiT技术稳定复合物，突破国际技术壁垒。首次阐明“唯一脂肪酸修饰的内源多肽激素”如何被特异性识别，解决领域内长达20年的结构谜题。

该机制首次从原子层面证实：非天然肽GHRP - 6因携带辛酰基团，可完全模拟内源性饥饿素的功能，具备“饥饿素样作用”。

辛酰化肽激活饥饿素受体的全过程，可概括为“锚定—识别—摆动—激活”四步机制：锚定辛酰基团（C8脂肪酸）嵌入受体跨膜区，由I178、L181、F286构成的疏水口袋，作为“分子锚”稳定配体构象；然后，识别E3.33–R6.55极性网络 + N3057.35识别肽链主链，实现对辛酰化肽的高选择性结合，排除非修饰肽；摆动R283残基修饰肽受体，激活后发生构象翻转，打破与E124的保守盐桥，触发跨膜螺旋重排；激活Gq蛋白受体构象变化暴露G蛋白结合位点，启动下游钙信号通路，促进食欲与能量摄取。

药物设计蓝图：为开发靶向GHSR - 1α的激动剂（治疗癌症恶病质、神经性厌食）与反向激动剂（治疗肥胖、2型糖尿病）提供精准结构模板。

2023年，蒋轶团队进一步解析胃动素受体（MTLR）结构，揭示其与GHSR - 1α高达86%同源却功能迥异的分子基础，为“受体选择性药物”设计奠定基础。

多家生物医药企业已启动基于该结构的辛酰化多肽先导化合物筛选，部分候选分子进入临床前药效评估阶段。该成果被誉为“解密饥饿密码的中国方案”。中国科学院评价其“为代谢性疾病治疗开辟了从机制到药物的全链条创新路径”。