Nat Cancer | 迟喻丹团队：从血管“异化”到中枢入侵，揭示脑膜转移瘤早期防治新路径

软脑膜转移是肺癌、乳腺癌等实体瘤最致命的中枢神经系统并发症——肿瘤细胞一旦侵入脑脊液，患者自然生存期仅约两个月，且伴随剧烈头痛、认知衰退等严重症状。临床治疗始终面临一个根本困境：在转移发生的极早期，肿瘤细胞如何远程“改造”中枢屏障，为后续入侵铺平道路？这一认知盲区，导致早期预警与干预手段长期缺失。

复旦大学迟喻丹长期聚焦中枢神经系统屏障系统研究。2024年，团队在Nature Cancer首次揭示了肿瘤细胞如何“撬开”硬脑膜屏障——通过SPP1分子驱动硬脑膜中的边界相关巨噬细胞突破受损结构，迁移至脑脊液中形成免疫抑制微环境，为理解肿瘤如何突破中枢第一道防线提供了全新视角（详见BioArt报道：）。

从血管稳态到中枢入侵：脑膜转移瘤贯穿始终的“非主流”路线

在持续探索中枢屏障的过程中，团队将目光投向了血管系统的稳定性。2026年3月，团队与朱巍教授合作在Cell Reports发表研究成果，从表观转录组学层面揭示了脑动静脉畸形中血管由“稳定”走向“破裂”的分子基础。这一发现不仅为脑血管疾病提供了全新认识框架，更激发了团队新的研究灵感：血管屏障的完整性，可能是肿瘤细胞入侵中枢的核心“开关”。

基于这一洞察，2026年4月3日，该团队在NatureCancer上发表了文章Leptomeningeal metastatic cancer cells induce a permissive choroid plexus vasculature through extracellular-vesicle-derived 5-HIAA signaling。最新研究将视角聚焦于中枢边界的另一道关键防线——脉络丛血管屏障，深入揭示了肿瘤细胞在抵达中枢之前，如何远程“异化”这一结构，为自身入侵铺平道路。这种转移路径与传统的中枢神经系统原发肿瘤截然不同：胶质瘤等原发肿瘤在脑内“就地起势”，而脑膜转移瘤在萌芽期则上演了一场“远程预谋”——肿瘤细胞在千里之外的外周，通过细胞外囊泡递送代谢分子5-HIAA，精准靶向脉络丛血管内皮细胞，提前瓦解中枢边界的防御体系，待“防线崩溃”后再从容定植。

这是一条“非主流”的转移路线，却正是脑膜转移瘤最致命的狡猾之处。

脉络丛：中枢边界的“第一道防线”如何被攻破？

脉络丛是血—脑脊液屏障的核心结构，也是肿瘤细胞进入软脑膜间隙的关键门户。研究团队通过构建乳腺癌、肺癌来源的软脑膜转移小鼠模型，精准定义了疾病进展的关键窗口期：肿瘤细胞接种后第7天，中枢神经系统内尚无癌细胞检出，但7天后肿瘤细胞将逐步在脉络丛完成定植。这一“转移前阶段”成为研究肿瘤远程调控中枢微环境的核心窗口。

基于这一模型，团队联合脑脊液非靶向代谢组学与MALDI-MSI空间代谢组学技术，发现：即使在癌细胞尚未到达中枢的阶段，脉络丛已发生全面的代谢重编程，数百种代谢物表达异常，氨基酸代谢与脂质代谢两大核心通路显著重塑。

更为关键的是，这一阶段脉络丛的血管结构与功能发生了全面“异化”：血管形态呈现异常迂曲的“肿瘤样”改变，伴随血流动力学紊乱与血管屏障完整性破坏。这种病理改变具有高度的脉络丛组织特异性，在机体其他血管屏障结构中并未出现——这意味着，肿瘤细胞在“抵达战场”之前，已经远程改写了中枢边界的“地形图”。

5-HIAA：肿瘤细胞远程“投递”的致命信使

通过对脑脊液与脑组织差异代谢物的交叉验证，团队锁定了色氨酸代谢终产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）为核心功能分子。该分子在转移前阶段的脑脊液与脉络丛中特异性显著升高，并在软脑膜转移患者样本中得到验证。

进一步研究证实，脉络丛中升高的5-HIAA并非来自中枢局部合成，而是直接来源于外周原发肿瘤细胞。肿瘤细胞通过分泌携带大量5-HIAA的细胞外囊泡（EVs），经血液循环靶向递送至脉络丛血管内皮细胞——在癌细胞抵达中枢之前，一封“投名状”已经送达，提前瓦解了中枢边界的防御体系。

机制层面，5-HIAA作为芳香烃受体（AHR）的内源性配体，进入血管内皮细胞后直接激活AHR通路，破坏血管屏障的核心结构，最终造成脉络丛血管内皮屏障完整性丧失，为癌细胞穿越血管屏障、完成中枢定植创造条件。

从机制到转化：让“脑膜转移”变得可预警、可干预

通过构建血管内皮细胞特异性AHR敲除小鼠模型，团队证实阻断AHR信号可完全抑制5-HIAA诱导的脉络丛血管病理改变，同时显著抑制癌细胞在脉络丛的早期定植与软脑膜转移的发生。药物抑制5-HIAA合成或阻断肿瘤细胞外囊泡释放，同样能够逆转脉络丛血管的异常改变，有效延缓疾病进展。

这一发现兼具诊断与治疗双重价值：

诊断层面，血液与脑脊液中的5-HIAA可作为软脑膜转移早期诊断的潜在生物标志物；

治疗层面，5-HIAA-AHR轴明确了关键可靶向干预通路，为早期拦截与精准治疗提供了全新方向。

而本次研究的突破在于：将“转移前微环境”的经典理论拓展至中枢神经系统软脑膜转移范畴，揭示了肿瘤细胞通过细胞外囊泡递送代谢分子、远程靶向调控中枢边界血管屏障的全新模式。这种路径难以被脑部原发肿瘤所模仿——原发肿瘤缺乏这种“早期远控”的先天条件，而脑膜转移瘤恰恰利用中枢屏障系统的解剖弱点，演绎了一场从早到晚、由外而内，有组织、有预谋的精准突围，以迅雷之势攻入中枢。这一发现不仅揭示了脑膜转移瘤独特的致病规律，更提示我们：要真正拦截这类肿瘤，战场不应局限在中枢内部，而应前移至肿瘤细胞尚未抵达的“转移前阶段”。

值得一提的是，美国Fred Hutchinson癌症中心Cyrus Ghajar教授发表了News & Views文章A tumor-derived metabolite primes the leptomeningeal pre-metastatic niche，高度评价该研究在软脑膜转移研究中的概念性突破。评论指出，该研究开创性地将“转移前生态位”理论拓展至软脑膜体系，填补了该领域二十年的理论盲区。尤为关键的是，原文揭示了一个反直觉的事实：肿瘤在播散至软脑膜之前，已通过细胞外囊泡远程递送代谢物5-HIAA，提前改造了脉络丛血管——将其变成为自己敞开的转移大门，而AHR信号正是这扇门的分子锁扣。这一发现不仅将转移前生态位的版图首次完整延伸至中枢神经界面，更将脉络丛血管锁定为软脑膜转移的战略关口，为这一难治性疾病提供了早期预防性干预的精准靶点。

迟喻丹课题组长期致力于中枢神经系统屏障系统与肿瘤微环境研究，从免疫微环境重塑、代谢重编程、表观转录调控等多个维度，系统揭示中枢屏障在肿瘤脑转移及脑血管疾病中的动态演变规律，并致力于将基础研究成果向临床转化，推动中枢神经系统疾病诊疗模式从被动干预走向主动预测与精准治疗。课题组依托复旦大学脑科学转化研究院、华山医院、华东医院、肿瘤医院，拥有完善的多组学平台、高分辨动态成像系统、临床前动物模型及国际顶尖的临床研究平台。团队氛围活跃，科研资源充沛。现诚聘博士后2-3名。如果你愿在基础与临床交叉的前沿领域深耕，欢迎加入我们，一起探索中枢神经系统疾病的新边界。请投递个人简历。期待与你一起在“非主流”道路上策马奔腾！

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01145-y

制版人： 十一

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