Br J Psychiatry︱跨血脑表观遗传时钟助力精神疾病精准分型

撰文︱赵存友课题组

精神分裂症（Schizophrenia）、双相情感障碍（Bipolar disorder）和重度抑郁症（Major depressive disorder）是全球公共卫生高度关注的常见精神障碍。精神障碍的诊断多是基于自我报告与对认知和行为观察的综合考量，而不是基于对病因因素的直接测量，关于这些疾病究竟是彼此独立的实体还是相互重叠的综合征的争论仍在继续。神经发育模型认为，大脑发育过程中的干扰会改变神经发育轨迹；而另一类假说则认为，过早衰老过程（如脑萎缩、端粒缩短和神经退行性变）在其中发挥作用。已有证据表明，不同精神障碍表现出不同的神经发育模式，因此，能否建立精准的定量工具用于测量个体神经发育轨迹的偏离对阐明常见精神障碍发生的共性和差异性神经生物学基础具有重要意义。

表观遗传时钟的出现为解决上述问题提供了契机，它是由DNA甲基化衍生的测量组织和细胞生物学年龄（也称为表观遗传年龄）的工具，能够系统地描绘DNA甲基化谱随个体年龄增长的一系列变化，以检测个体的生长发育进程。然而，目前已开发的多种用于估计DNAm年龄的预测模型在脑组织样本中的准确性较低，且与较新的Illumina EPIC（850K）芯片兼容性有限。

为解决上述问题，近期南方医科大学赵存友团队在The British Journal of Psychiatry杂志上发表了题为Recalibrating the epigenetic clock reveals divergent DNA methylation age signatures across schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder的研究论文。

该论文第一作者吴晓蕙博士整合近4000例健康个体血液与脑组织DNA甲基化数据开发了一款专为人类血液和脑组织样本设计的新型表观遗传时钟（Blood-Brain Clock），可以兼容现有Illumina甲基化常用芯片平台（27k，450k和850k），并且在整个生命周期内进行校准，显著提高了脑组织预测精度。该时钟相关基因显著富集于神经发育与神经信号通路。

研究团队将该模型应用于大规模的精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症队列，量化不同疾病特异性的表观遗传年龄加速模式，结果发现，精神分裂症患者血液的表观遗传年龄加速度显著低于健康对照（P < 0.05）；而双相情感障碍患者和重度抑郁症患者血液的表观遗传年龄加速度显著升高（P < 0.05）。这个结果提示精神分裂症存在区别于其他精神障碍的早期DNA甲基化扰动，并通过影响神经发育进程形成疾病特征性表观遗传标志。研究团队进一步整合mQTL与GWAS数据筛选出关键甲基化位点，并构建了区分精神分裂症与其他精神障碍的诊断模型。

文章结论与讨论，（未来）启发与展望

总体而言，该研究团队基于自主研发的" Blood-Brain Clock "精准揭示了精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症三种精神障碍的表观遗传年龄加速度的特异性改变规律，不仅反映了疾病共有的生物学衰老特征，更呈现各自特异的表观遗传调控轨迹。这些改变在外周血中提前出现，凸显了其作为非侵入性生物标志物的潜力，有望用于三种常见精神障碍的早期监测、风险分层及疾病诊断。

本研究由南方医科大学赵存友教授担任通讯作者。南方医科大学博士生吴晓蕙为第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1192/bjp.2025.10508

制版人：十一

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