Mol Cell | 张宏团队揭示内质网自噬新机制：机械感知通道通过Ca²⁺瞬变触发自噬体形成

内质网是细胞内由片状和管状膜结构组成的网络系统， 在维持细胞功能方面发挥着至关重要的作用。 它 不仅 是膜蛋白和分泌蛋白合成、折叠 与 运输 的场所，也承担着脂质的合成与传递 ，同时 还 是细胞内主要的Ca 2+ 储存库。 内质网中的钙水平由钙泵（SERCA）、钙离子释放通道（如RyR和IP3R等）以及多种钙结合蛋白共同调节。此外，内质网上还分布有PIEZO和TRPV等机械敏感通道，它们在内质网中的具体功能还有待进一步研究。

当内质网功能受损时，细胞会启动一系列应激响应机制以维持稳态，其中包括协助蛋白质正确折叠的未折叠蛋白反应（UPR）；以及负责降解错误折叠的蛋白的内质网相关降解通路（ERAD）。然而，当应激过强时，细胞会启动内质网自噬（ER-phagy），将受损的内质网片段送往溶酶体进行降解。根据递送方式的不同，内质网自噬可分为两种形式：一种是溶酶体直接吞噬内质网片段的微内质网自噬（micro-ER-phagy）；另一种是由双层膜自噬小体先行包裹内质网片段，再递送至溶酶体降解的巨内质网自噬（macro-ER-phagy）。尽管如此，目前在内质网自噬领域，关于其信号转导事件、选择性机制以及自噬小体的膜来源等问题，仍存在诸多未解之谜。

2026年4月2 日，中国科学院生物物理研究所的 张宏 研究团队 在 Molecular Cell 杂志 发表了题为Mechanosensory channels mediate Ca2+transients to trigger assembly of autophagosome initiation sites for degradation of ER subdomains的研究论文 。该研究 揭示了应激诱导条件下，高 Ca 2+ 片状内质网被选择性自噬降解的完整机制。研究显示，定位在内质网上的PIEZO1和TRPV1通道介导了 Ca 2+ 从这些特定亚区释放；这一局部信号进一步触发自噬起始复合物组分FIP200的聚集，进而启动自噬小体的组装。值得注意的是，包裹这些高钙内质网的自噬小体膜，直接来源于内质网片状结构的重塑。最终，在内质网自噬受体 FAM134B 和脂质化LC3的协同作用下，这些内质网片段被内质网自噬选择性地清除。

研究人员借助先进的超高分辨多模态结构光照明显微镜（multi-SIM）活细胞成像技术发现， 在 长时间饥饿、胆固醇稳态失常 （如低密度脂蛋白受体 L DLR 被敲低） 以及高Ca 2+ 损伤等应激条件 下 ， 细胞内质网的片状结构会明显增加。通过使用内质网腔内钙离子探针C EPIA er观察到， 含高 浓度 Ca 2+ 的片状内质网亚结构域 数量增多 。这些高 浓度 Ca 2+ 的内质网亚结构域随后 被 内质网自噬降解（图1）。

图 1. 应激条件诱导高Ca 2+ 内质网亚结构域的形成与自噬降解

进一步 研究表明，包裹片状内质网的自噬小体的形成需要FAM134B和脂化LC3的协同作用。有趣的是， 通过详细分析自噬蛋白在非选择性自噬与高 Ca 2+ 内质网自噬中的表达模式，研究人员发现， 在 高 Ca 2+ 内质网自噬小体形成过程 中， 自噬蛋白 ATG14 和 ATG9 并非完全必需。研究者还注意到，在内质网自噬小体形成过程中， FAM134B与LC3 始终共定位，并且伴随着形态的剧烈重塑。光电关联 冷冻电子断层扫描（cryo-CLIEM）技术 显示 ，FAM134B与LC3 共定位于同一个限制膜上，且自噬小体内部的内质网结构上也能检测到二者的信号。此外，电镜连续切片 断层扫描 技术观察到，自噬小体前体结构隔离膜与内质网直接相连，这提示高 Ca 2+ 内质网的自噬 小 体膜是由内质网直接重塑而成 的（图2）。

图 2. 高 Ca 2+ 内质网的自噬 小 体膜是由内质网直接重塑而成

随后 ，研究人员进一步探究 发现， 内质网定位的机械感知 离子 通道 PIEZO1和TRPV1富集在这些高Ca 2+ 的片状内质网上 ， 它们介导了 高钙区内质网的 Ca 2+ 释放 ，进而触发自噬起始FIP200复合物发生液-液相分离（LLPS），从而启动内质网自噬。

综上，这项研究清晰地表明，包裹高Ca2+内质网的自噬小体与非选择性自噬过程的自噬小体采用了截然不同的形成机制。该工作 全面 解析了应激诱导的高Ca 2+ 内质网片段如何被选择性靶向自噬 小 体 并 降解的 过程 ，极大地促进了领域内对内质网自噬分子机制的理解 。

图 3. 含高 Ca 2+ 内质网 的 自噬 小 体 形成模式图 。

中国科学院生物物理研究所张宏研究员为该论文通讯作者，中科院生物物理研究所张宏组马晓丽为第一作者。此外，生物物理所张宏组与同济大学联合培养程之扬博士、张宏组赵红玉博士、张焕博士、杨春博士、冯玉洁博士，纪伟研究员及团队成员肖珂博士、谢佳利博士，王曦研究员，胡俊杰研究员，北京大学医学部郑巧霞研究员，同济大学项耀祖教授，生物物理所成像平台冯韵博士也对本研究做出了重要贡献。

文章链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00158-9

制版人： 十一

参考文献

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