《自然》：刷新认知！科学家首次发现，芳香烃受体竟是神经轴突再生的关键调控因子

*仅供医学专业人士阅读参考

在大部分人的印象里，神经元的典型特征就是有一个长长的轴突。

轴突的主要作用就是将一个神经元的信号，传递到另一个神经元或组织细胞的效应器上。

如果神经元的轴突受损，神经信号就无法传递，严重情况下会导致瘫痪。遗憾的是，中枢神经系统的轴突再生能力有限，这也限制了相关疾病的治疗。

今天，由美国西奈山伊坎医学院Hongyan Zou领衔的研究团队，在Nature杂志上发表一篇重磅研究成果[1]，为神经轴突再生指出了新方向。

这项研究发现，为我们所熟知的芳香烃受体（AhR）竟然是调节轴突再生的“开关”。简单来说，只要抑制受损轴突的AhR，就可以促进轴突的再生。他们还揭示了背后的分子机制，为治疗中枢神经系统轴突损伤的新药研发，提供了重要靶点。

西奈山伊坎医学院的Dalia Halawani和王逸群（现任职于西安市红会医院）是论文的第一作者。

神经轴突受损之后，为了应对环境应激，必须在维持组织完整性（应激适应）与启动修复程序（再生需求）之间取得平衡。

这个平衡过程有个专门的称呼——应激-生长转换。对于这个过程而言，一直有个问题困扰着科学家：究竟是谁在调节应激适应和再生需求的平衡。

Zou和她的团队选择芳香烃受体（AhR）作为切入点。之所以选择它，是因为与它同一家族的一些转录因子之前被报道与神经元的再生相关。然而，作为该家族唯一一个配体激活型转录因子，AhR在神经损伤中的作用，目前还无人知晓。

于是Zou的团队在研究轴突再生的绝佳模型背根神经节（DRG）神经元中，启动了对AhR的研究。他们发现，DRG神经元受AhR配体处理后，AhR能够快速核转位，并诱导下游靶基因表达，证明这一信号通路在神经元中功能完整。

他们还发现，AhR拮抗剂促进神经轴突延伸，而AhR激动剂则抑制神经轴突延伸。类似地，敲低DRG神经元的AhR编码基因之后，轴突的长度增加了21%。显然，抑制AhR的活性，可以促进轴突的延伸。

接下来的问题是，在面对轴突损伤的时候，AhR信号通路是如何变化的呢？

Zou的团队注意到，在外周神经损伤后的6–12小时，AhR蛋白水平即显著上升，1–3天达峰。显然，这种早期激活是神经元启动保护性应激程序的一部分；不过，它也是制约轴突再生的抑制因素。

在坐骨神经损伤模型中，神经元AhR编码基因被敲除的小鼠，在损伤后1天就可观察到再生轴突更多、更长（+50%），坐骨神经功能指数在9–17天显著改善。为了了解AhR编码基因敲除，能否促进中枢神经系统轴突再生，他们又在更严重的胸段脊髓（T8）挫伤模型中重复上述实验，神经元AhR编码基因被敲除的小鼠同样呈现更多跨越损伤区的轴突束，以及更好的运动和感觉功能评分。

以上实验结果说明，神经元AhR的缺失能够促进周围神经和中枢神经系统损伤后的轴突再生和功能恢复。

在研究的最后，研究人员探索了AhR调节神经轴突应激-生长转换的潜在机制。

当神经元轴突受损时，AhR会被诱导激活，启动一组“损伤调节子”，强化蛋白质质量控制和蛋白质稳态，以保护神经元免受损伤后的毒性影响；并启动整合应激反应，全面抑制蛋白质翻译。这种反应虽然有助于神经元在急性压力下生存，并保持组织完整性，但却限制了轴突的再生。

当AhR被敲除或药物抑制时，神经元的反应会发生从“应激”到“生长”的重塑：对翻译的限制被解除，导致新蛋白合成显著增加，神经元响应从应激程序转向促生长信号通路。

不难看出，AhR通过整合环境感知、蛋白质稳态和代谢信号，决定了神经元是处于“应激适应模式”（AhR开启，限制再生），还是“修复模式”（AhR关闭，促进再生）。

总的来说，Hongyan Zou团队的这项研究成果揭示了芳香烃受体（AhR）在哺乳动物神经再生中扮演着“制动器”的关键角色。神经损伤会激活AhR信号通路，通过强化蛋白质稳态和应激反应来维持细胞生存，但这却以牺牲轴突修复能力为代价；抑制AhR信号通路，则会触发神经元内的“应激-生长”转换，使神经元转向高水平的蛋白质合成与促生长的代谢模式。

参考文献：

[1].Halawani, D., Wang, Y., Li, J. et al. AhR inhibition promotes axon regeneration via a stress–growth switch. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10295-z

本文作者丨BioTalker