首次关注！香港理工大学/浙江大学合作发文：乳腺癌抗转移治疗新策略

近日，香港理工大学/浙江大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Mechanoadaptation via Myosin Cytoplasmic Redistribution Protects Circulating Tumor Cells From Shear-induced Death During Hematogenous Dissemination”的研究论文，本研究报道，非黏附肿瘤细胞通过将活化的肌球蛋白重新分布至细胞质中，从而在机械上适应不断增加的流体剪切应力（FSS）。细胞质中的肌球蛋白而非皮质肌球蛋白通过破坏肌球蛋白与肌动蛋白的结合，减弱了从细胞表面到染色质的力传递，这一过程可通过基于细胞骨架流体化的模型来重现。在高 FSS 条件下，由核纤层蛋白 A/C 介导的核机械感受会增加核膜张力，并触发内质网释放钙离子，通过 Rho 相关蛋白激酶将肌球蛋白重新分布至细胞质中。针对细胞质肌球蛋白介导的机械适应性进行靶向治疗，可恢复机械反应，并使循环肿瘤细胞（CTCs）重新对剪切诱导的死亡敏感，最终减少肿瘤转移。总之，这些结果揭示了循环肿瘤细胞在应对恶劣剪切时通过细胞质肌球蛋白积累来减少力传递，从而增强机械适应性，并在血源性转移过程中保护它们免受剪切诱导的细胞凋亡。

揭示CTC血行存活机制对防癌转移的意义

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肿瘤细胞主要通过血行播散转移到远处器官，循环肿瘤细胞（CTC）的数量与患者的生存率相关。大多数 CTC 在血管内发生凋亡，而一小部分能够存活下来并最终形成转移病灶，这些转移病灶导致了超过 90%的癌症死亡。因此，揭示 CTC 在血行播散过程中存活的关键机制对于靶向其弱点以预防转移至关重要。

在血行播散期间瞬时靶向胞质肌球蛋白介导的机械适应可增强循环肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤转移

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本研究结果表明，高剪切力诱导的细胞质中（p-MLC）水平升高会降低肿瘤细胞的力传递和机械反应。这促使研究人员探究是否有可能通过靶向这种机械适应性生存机制来清除更多的循环肿瘤细胞（CTCs），从而抑制肿瘤转移。研究结果表明，Y27632 能够增强肿瘤细胞在体内血液循环中的死亡，这并非由于药物处理的细胞毒性所致。这些结果表明，针对细胞质肌球蛋白介导的机械适应性进行靶向治疗能更有效地清除循环肿瘤细胞。

由于循环肿瘤细胞（CTCs）是远处转移的“种子”，因此有效清除 CTCs 有可能抑制肿瘤转移。肌球蛋白活性对细胞增殖、迁移和侵袭等多种细胞功能具有多方面的影响。因此，重要的是仅在血液循环中暂时靶向细胞质肌球蛋白，同时避免肌球蛋白调节在离开这种环境并重新附着于转移器官后可能产生的“脱靶效应”。为此，研究人员将多西环素诱导型 ROCK2 shRNA 转染到 MDA-MB-231 细胞中，以建立稳定细胞系（Doxy-shROCK2）。多西环素诱导的短暂 Rho 相关激酶抑制降低了循环中的循环肿瘤细胞（CTC）的细胞质肌球蛋白活性，这增强了对流体剪切应力（FSS）的力传递和机械反应，重新使 CTC 对剪切诱导的死亡敏感，并在长期抑制肿瘤转移。这些发现表明，细胞质肌球蛋白介导的机械适应可能为开发新的机械治疗药物提供一个有前景的目标，以有效清除血液传播过程中的 CTC，最终预防肿瘤转移。

在血源性播散期间，暂时靶向细胞质肌球蛋白介导的机械适应性可增强循环肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤转移。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523112

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