Cancer Discovery丨挑战“激酶中心论”，当EGFR融合伴侣不再只是“配角”

基因组不稳定性是恶性肿瘤的标志性事件之一，其重要表现形式 “ 基因融合突变（ gene fusion ） ” 不仅是驱动多种实体瘤发生发展的关键遗传事件，也是导致治疗耐药的重要因素。在肺癌精准治疗领域，以受体酪氨酸激酶（ RTK ）为核心的融合基因突变已被视为 “ 钻石靶点 ” ，吸引了大量的药物开发投入。长期以来，领域内深受 “ 激酶中心论 ” 这一传统范式的影响，认为 RTK 融合蛋白的致癌驱动力主要源于激酶结构域的持续激活，而其融合伴侣（ fusion partner ）只起到稳定或促进激酶结构域二聚化的被动辅助作用，所以临床治疗方案高度依赖于酪氨酸激酶抑制剂（如 EGFR-TKI ）的单药干预。然而，相当一部分 RTK 融合突变肿瘤对激酶抑制剂响应有限，甚至表现出原发耐药，提示除 了 经典的激酶依赖路径外，融合伴侣本身亦可通过非激酶依赖的方式独立驱动肿瘤发生和原发耐药。

近日 ，中山大学肿瘤防治中心张力、方文峰、李婧团队在Cancer Discovery发表题为The oncogenic EGFR-SHC1 fusion confers insensitivity to EGFR-TKI via dual activation of N-EGFR kinase domain and C-SHC1 phosphorylation sites in lung cancer的研究论文。该研究通过深入挖掘真实世界中的EGFR-SHC1融合病例，揭示了RTK融合基因全新的“双激活”致癌模式：即通过N端激酶活性与C端融合伴侣蛋白磷酸化位点的协同作用诱导细胞转化。这一发现有力挑战了长期以来统治该领域的“激酶中心论”，指出融合伴侣并非只是被动的配角，而是能主动驱动致癌信号重编程的独立核心。基于此理论模型，团队提出的“双靶点拦截”联合治疗策略，为破解RTK融合的耐药提供了全新的理论框架与临床解决方案。

研究团队在肺腺癌患者中鉴定到了由 7 号染色体 EGFR 与 1 号染色体 SHC1 易位（ translocation ）形成的融合基因， 该融合基因 保留了 EGFR 的激酶域和 SHC1 的接头功能域 。 该 患者对 EGFR- TKI 单药治疗反应极差，疾病 迅速 进展 。 实验 进一步 证实， 即 使利用 K745M 突变 使 N 端的 EGFR 激酶 完全 失活 ， EGFR-SHC1 仍能维持致癌表型， 提示 该 融合 突变 存在 激酶非依赖性的旁路激活机制。 深入 研究发现 ， 融合伴侣 SHC1 并非被动存在 ： 即便在 EGFR 激酶活性被 TKI 有效阻断的情况下， SRC 激酶仍 作为“幕后推手”，通过磷酸化 C 端的 SHC1 建立信号旁路，维持肿瘤细胞生存。 因此 ， EGFR-SHC1 呈现出独特的“双激活”模式： 不仅通过 N 端 EGFR 激酶域触发信号，还通过 C 端 SHC1 的磷酸化位点直接驱动下游 ERK/AKT 路径 。这一 机制 解释了该亚型对单药 EGFR - TKI 产生耐药的分子本质。

基于此发现 ，团队提出了“ EGFR-TKI （阿法替尼）联合 SRC 抑制剂（达沙替尼）”的双靶点拦截策略。体外及临床治疗结果均显示出强效的协同抑制作用 。 在一 例 对 TKI 单药原发耐药的患者中，该联合方案成功诱导了显著的肿瘤退缩。这 项 “从实验室到病床”的基础转化研究 ， 为这类难治 性 融合亚型提供了切实可行的临床决策依据。

这项 研究从根本上拓展了 RTK 基因融合突变的致癌模型，有力证明 了 融合伴侣并非简单的“挂件”，而是能够建立平行的、激酶不依赖型信号轴的核心驱动力。 该 发现揭示了“激酶 - 融合伴侣”协同致癌的新原理，为理解 RTK 融合 突变的功能 提供了全新的理论框架。 在临床 解读基因检测报告时，必须突破“激酶中心 论 ”的传统认知，系统性评估融合伴侣的功能属性， 从而 制定出更为精准的临床治疗方案。

耐药机制模式图。 （左） EGFR-SHC1 融合 突变 通过 N 端 EGFR 激酶结构域与 C 端 SHC1 磷酸化位点的双重激活 导致肿瘤生长 。 （右上）单独抑制 N 端 EGFR 激酶结构域 或者单独抑制 C 端 SHC1 磷酸化位点 都无法完全抑制肿瘤生长。（右下） “ EGFR-TKI （阿法替尼）联合 SRC 抑制剂（达沙替尼）”的双靶点拦截策略可以有效抑制肿瘤生长。

中山大学肿瘤防治中心的张力教授、方文峰教授和李婧副研究员为该论文的共同通讯作者，郑嘉铌博士、赵珅副主任医师、占建华博士、庄伟涛博士、陈茂剑博士和蒋玮副主任医师为共同第一作者。

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-25-1936/775648/The-oncogenic-EGFR-SHC1-fusion-confers?guestAccessKey=

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