口服多肽：世人只知司美格鲁肽，谁人记得奥曲肽

来源：市场资讯

（来源：药事纵横）

回望过去几十年的大分子药物开发历程时，有一个名字始终在脑海中挥之不去——奥曲肽。天然生长抑素在临床应用中存在致命缺陷——其血浆半衰期仅为2-3分钟，极易被体内肽酶快速降解，这严重限制了其在临床治疗中的应用。为克服这一局限性，1982年，瑞士Sandoz药厂（现为诺华公司）成功合成了奥曲肽。这是一种人工合成的八肽生长抑素类似物，其分子结构保留了天然生长抑素的活性核心序列，但通过结构修饰大幅提高了代谢稳定性。奥曲肽的血浆半衰期延长至约1.5小时，生物活性显著增强，从而实现了临床应用的可行性，其临床上在治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤以及急性胰腺炎等疾病方面展现出的卓越疗效，这使其成为了内分泌疾病治疗领域的基石。然而，在口服奥曲肽（Mycapssa）问世之前，这款药物乃至整个生长抑素类似物家族，都不得不依赖注射途径给药，无论是每日多次的皮下注射，还是每月一次的长效制剂，都给患者带来了长期的身体痛苦和心理负担。因此，当Chiasma公司经过十余年的坎坷探索，终于在2020年6月26日获得FDA批准，将口服奥曲肽胶囊推向市场时，这不仅是一个产品的胜利，更是整个多肽口服递送领域的一座里程碑。

我们首先要理解，为什么必须做这件事？肢端肥大症是一种由垂体腺瘤过度分泌生长激素（GH）引发的慢性、消耗性疾病，会导致患者面容丑陋、器官增大、心血管并发症以及死亡率升高的严重后果。该病的一线药物疗法便是注射用生长抑素类似物（如奥曲肽、兰瑞肽）。尽管这些注射剂能够有效控制病情，但问题在于，肢端肥大症患者需要的是终生治疗。

在临床实践中，注射疗法对患者生活质量的侵蚀是巨大的。每月一次的深部肌肉注射或皮下注射不仅伴随疼痛、注射部位反应，还要求患者频繁往返医院。长期注射给药严重影响了患者的功能状态、日常活动能力和心理健康。许多患者因为对注射的恐惧和厌倦而降低了治疗的依从性，这直接导致疾病控制不佳，形成恶性循环。开发一种口服剂型，不仅仅是为了方便，更是为了从根本上解决依从性问题，从而改善患者的长期预后和生化控制水平。这便是口服奥曲肽开发的原始驱动力。

面临的核心挑战：逆自然的药物递送

然而，理想很丰满，现实很骨感。将奥曲肽这种大分子多肽从注射变为口服时，面临的是一道道近乎不可逾越的生物学天堑。人体的胃肠道历经数百万年进化，其核心功能是消化食物中的蛋白质并将其分解为氨基酸和小分子肽，同时抵御外来大分子的入侵，这是一种“逆自然”的选择。具体到奥曲肽，需要克服三大难关：

代谢屏障：奥曲肽作为多肽，在通过胃肠道时会遭遇胃内的酸性环境和各种蛋白水解酶（如胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶）的降解。如果不加保护，它在到达吸收部位前就会被分解得支离破碎。

物理屏障：即使有少量完整的奥曲肽抵达小肠，它还必须穿越肠上皮屏障。肠上皮细胞间存在紧密连接，其孔径极小，通常只允许小分子和水溶性物质通过。而奥曲肽的分子量约为1019Da，氢键供体/受体众多，拓扑极表面积（TPSA）也远超小分子药物的“Lipinski五规则”范围，这意味着它天生就缺乏被动扩散的能力。

生化屏障：肠壁上还分布着外排泵（如P-糖蛋白），会将误入胞内的药物主动泵回肠腔。

图1奥曲肽化合物结构（参考文献3）

奥曲肽（游离碱形式分子量1019Da，图1）是一种合成的八肽，通常以其可溶性的醋酸盐形式（分子量1139Da）合成。由于其是环肽、两个D-型氨基酸以及修饰的C-末端，该多肽具有某种程度的固有胃肠道稳定性。其在分离的人小肠液中的半衰期为6.8分钟，并非特别稳定，但仍高于线性多肽。在模拟胃液和真实的人及猪胃液中，超过90%的奥曲肽在120分钟后仍保持完整。

制剂处方前与处方工艺设计的突破

口服奥曲肽的成功，核心在于Chiasma公司采用的TPE（Transient Permeability Enhancer，瞬时通透性增强剂）技术平台。这个平台的设计理念非常精妙，它不是去改造药物分子，而是通过制剂手段短暂、可逆地调节肠道屏障功能。

图3.来自健康受试者I期临床试验的数据，显示口服给药后奥曲肽的血浆水平。口服20 mg奥曲肽在三个独立研究中给药（每组n = 12 - 24名受试者；¨,n,l）。s.c.对照剂量为0.1 mg (n = 14；n虚线)。根据这些数据，可以估算出20 mg剂量的相对口服生物利用度约为0.7%。（参考文献3）

III期临床试验的设计极具代表性。主要研究（CH-ACM-01）纳入了对注射用生长抑素类似物治疗有效（部分或完全控制）的肢端肥大症患者。试验设计不是与安慰剂对比，而是让患者从稳定的注射剂型直接转换到口服胶囊，观察他们是否能维持原有的生化控制水平，非常贴近真实的临床场景——患者想从注射换成口服。在改良意向性治疗人群中，65%的患者在核心治疗期结束时仍维持了生化控制水平。更值得关注的是，在那些能够进入固定剂量维持期的患者中，应答维持率高达85%。此外，患者报告的肢端肥大症相关症状（如头痛、多汗、关节痛）在使用口服胶囊后得到了显著改善，甚至优于基线（注射治疗时）的水平。这充分说明，摆脱注射不仅没有降低疗效，反而可能因为依从性的提升或药代动力学的差异，给患者带来了额外的临床获益。

2020年6月26日，FDA批准口服奥曲肽（Mycapssa）上市，用于对奥曲肽或兰瑞肽有反应并耐受的肢端肥大症患者的长期维持治疗。

总结：口服奥曲肽的生物利用度仅为0.7%左右，与口服司美格鲁肽（0.4%-1%）处于同一水平。这揭示了一个残酷的现实：尽管技术可行，但口服大分子的生物利用度依然很低，且个体内/个体间变异大。Mycapssa之所以能成功，除了TPE技术，还依赖于奥曲肽本身极高的治疗指数——即有效剂量远低于毒性剂量，这使得低且波动的吸收也能产生稳定疗效。这提示我们在选择口服开发候选分子时，必须优先筛选那些具有高效能、长半衰期的药物。口服奥曲肽的案例告诉我们，药物递送系统的创新需要长时间的积累和耐心。像TPE这样的平台技术，其研发周期往往长达数十年。中国企业若要真正实现从“仿”到“创”的跨越，必须重视对制剂技术平台的投入，培养跨学科的复合型人才。只有这样，我们才能在未来的“肽”潮中，不仅掌握长剑，更能铸造出自己的利刃。

参考文献

1.Clinical Pharmacology of Oral Octreotide Capsules for the Treatment of Acromegaly

2.New medical therapies on the horizon :oraloctreotide

3.Progress in the Formulation and Delivery of Somatostatin Analogs for Acromegaly