Neuro Oncol｜化疗耐药后的肺癌更容易脑转移？揪出关键“元凶”，精准治疗有了新方向

近日 ，来自中国科学院深圳先进技术研究 院 的余敏副研究员 （第一通讯） 团队、吉林大学第一医院的畅君雷教授（共同通讯） 团队 以及 中山大学肿瘤防治中心牟永告主任（共同通讯） 团队合作在神经肿瘤领域期刊 Neuro-Oncology 在线 发表最新 了 的研究成果， R GS2 Promotes Brain Metastasis of Cisplatin-resistant Non-small Cell Lung Cancer through Caspase-1/IL-1beta Signaling Pathway 。通过整合临床队列、细胞实验及动物模型，揭示了化疗耐药背景下非小细胞肺癌脑转移增强的核心分子机制，为临床预防和干预肺癌脑转移提供了全新思路和潜在靶点。

临床痛点：化疗耐药 + 脑转移，肺癌治疗的“双重困境”

肺癌是全球最常见和最致命的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（ NSCLC ）占比高达 85% 。而脑转移是 NSCLC 患者最常见的远端转移形式 —— 约 20% 患者初诊时就已出现脑转移，随着疾病的进展，这一比例更是飙升至 25%-50% 。一旦发生脑转移，患者中位生存期仅数月。铂类药物作为 NSCLC 一线化疗药物被广泛应用于临床，长期以来许多晚期患者受益于 此 ，但其在临床应用中极易 发生 耐药。化疗本是为了控制肿瘤，可耐药 患者 往往伴随着转移 性 复发，这让很多晚期患者的治疗陷入绝境。 NSCLC 晚期 患者极 容易发生脑转移，这与 其 化疗耐药有没有关系呢？

为了回答上述问题，研究团队首先建立了顺铂耐药的 NSCLC 细胞株，通过细胞及动物模型进行系统性验证。与非耐药细胞相比，耐药细胞在体内、体外实验中均展现出“超强”的脑转移能力：在体外实验中，它们能更牢固地粘附脑血管内皮细胞，还能轻易穿透血脑屏障；而在小鼠模型中，耐药细胞形成的脑转移灶不仅数量显著增多，体积也更大。这些发现表明顺铂耐药的 NSCLC 细胞 具有更强的脑转移能力。

机制揭秘：一条信号通路，打开脑转移“双通道”

尽管脑血管具有血脑屏障（ Blood-brain barrier, BBB ） 功能 ，肿瘤细胞依然能够突破 这道防线侵入脑组织。研究揭开了背后的 关键机制： NSCLC 细胞 获得顺铂耐药性后，会导致 RGS2 高表达，进而激活 Caspase-1/IL-1 beta 炎症信号通路，释放炎症因子 IL-1 beta ，从而重塑 BBB 微环境，为耐药 肿瘤 细胞的脑转移创造条件。该通路主要通过两种方式实现：一方面，上调脑 血管 内皮细胞表面的 VCAM-1 分子，增强肿瘤细胞 与脑血管内皮细胞 的粘附能力；另一方面，下调紧密连接蛋白 Claudin-5 ，破坏血脑屏障的完整性，为肿瘤细胞打开入侵大 脑的 “ 通道 ” 。

应用突破：预防脑转移有了可能的新方案

令人振奋的是，研究团队找到了具有针对性的干预手段。研究发现，使用已完成 临床 I 期试验的 Caspase-1 抑制剂 VX-765 能有效抑制 IL-1beta 的活化，进而抑制 RGS2 介导的肿瘤细胞 内皮 粘附和血脑屏障穿透。体内实验中，接受 VX-765 治疗的小鼠，脑转移发生率显著降低，且转移灶的数量和体积都明显缩小。 VX-765 作为已进入临床研究的药物，其安全性 已得到验证 ，这为后续快速推进转化研究奠定了基础。该研究实现了从 “机制发现→靶点验证→药物筛选” 的全流程转化，为临床提供了可落地的 治疗 策略。

本文第一作者为中国科学院深圳先进技术研究院硕士生林嘉仪、广西医科大学第一附属医院梁伦副教授（师从牟永告教授，攻读博士学位期间开始参与此项工作）及中国科学院深圳先进技术研究院硕士生朱叙澎。通讯作者为中国科学院深圳先进技术研究院余敏副研究员、吉林大学第一医院畅君雷教授及中山大学肿瘤防治中心牟永告教授。此外，深圳大学基础医学院蓝荣丰老师、东莞人民医院神经外科王振宁医生（师从牟永告教授）、深圳市龙岗中心医院神经外科张丹医生及课题组其他成员对本文亦有重要贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1093/neuonc/noag055

中国科学院深圳先进技术研究院余敏课题组， 课题组目前 围绕肿瘤脑转移这一临床重大难题，以 “肿瘤 - 血脑屏障 - 脑微环境”互 作网络为核心切入点 ， 聚焦以下核心科学问题：（ 1 ）外周肿瘤细胞突破血脑屏障（ blood-brain barrier, BBB ）的分子机制；（ 2 ）肿瘤细胞适应脑独特代谢微环境的调控网络；（ 3 ）脑转移早期微环境特征及超早期诊断策略开发。课题组近年来在 Neuro-Oncology 、 N ature Cardiovascular Research 、 Cell Reports 、 Cell Death & Disease 、 Oncogene 等国际权威期刊发表多篇高水平论文 （含已接收） 。如果你想和我们一起探索脑转移的奥秘，请加入我们 。课题组长期招收博士后，诚邀近三年获得 PhD 学位或具备扎实分子生物学、肿瘤学背景的研究人员申请 。

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