颠覆认知：过度避敏反致病！早期接触过敏原有利于免疫系统正确建立

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过敏是一种流行病购买

陶爱林主编

北京：科学出版社，2023.11

《过敏是一种流行病》是钟南山院士团队中专职从事过敏原临床应用研究40余年、深度分子免疫学和变态反应学研究20余年的过敏与免疫专家团队的一部力作。编写人员都是变态反应领域的专家、学者，绝大多数是从国外学成归国，并在医疗体系经过锻炼的一线临床科研教学人员，对变态反应领域的前沿热点问题有较深的把握。他们在总结自己及他人前沿研究成果的同时，对变态反应涉及生活方方面面的诸多热点问题提出了自己的见解和可靠的解决方案，对既往的认识和理论多有颠覆。本书从过敏性疾病流行病特征和免疫学基础出发，厘清几个关键概念，对变态反应重新进行准确定义，首次从群体层面提出过敏性疾病具有流行病特点，但其防治手段却与通常意义上的流行病具有明显区别——在生命早期即应开始接触各类过敏原的刺激，而回避过敏原自始至终不能减少过敏性疾病发生，因此，回避不能作为防治的终极目标……

早期接触过敏原

有利于免疫系统正确建立

过敏性疾病迅猛增长，已经成为一种流行病，其疾病谱涵盖各年龄段的人群，发病率超过30%，位居众多疾病之首，单纯依靠对症治疗显然不能解决发病率持续升高的问题，提前有效预防成为解决过敏性疾病的最有效方案。早期接触过敏原是一个根本方案，早期适度接触关键的过敏原有利于免疫系统的正确建成。而“回避过敏原”在现实中不仅不可能完全实现而且对免疫建成不利，这是专业人士和普通大众都需要重新认识的话题。对于已经出现过敏症状的患者，除药物控制之外，回避相应的过敏原是一种减轻症状的处理方案，此时的回避是为了脱敏治疗赢得时机，但是，回避过敏原不是终极处理方案。而且，目前临床诊断水平也限制了过敏原精准诊断及为减轻症状需要的过敏原回避的准确实现。低过敏原性过敏原是增强免疫抵御感染的重要手段。

▋一、早期适度接触过敏原有利于免疫系统正确建成

过敏反应被认为是各种慢性病的主要原因，过敏发生率高且持续增长，特别是近二三十年间增长尤为突出。一般认为，这种增长通常是感染减少导致的。也就是说，避免早期感染可能会使儿童更容易过敏，而暴露在诸如内毒素之类的微生物产物中可以降低儿童早期过敏的风险。然而，与此相反，成年人和老年人的过敏程度随着内毒素水平的增加而增加。同样的现象在食物过敏中也可以观察到。婴儿早期食用花生与花生过敏的低发病率有关。母亲在妊娠早期摄入较多的花生、牛奶和小麦可使儿童中期的过敏和哮喘的发生率降低。因此，现在人们越来越清晰地认为，除了形态建成及维持能量需要外，饮食的另一重要作用是影响、维持免疫稳态，早期饮食不平衡容易促进过敏性疾病的发生发展。为了防止食物过敏而推迟对牛奶、鸡蛋、花生或鱼等任何可能引起过敏食物的摄入，都对健康不利。关于吸入过敏原上的认识也得到类似结论，唯独螨虫除外。研究表明，与暴露于低水平（≤0.05μg/g粉尘）的尘螨过敏原相比，早期暴露于高水平（≥ 10μg/g粉尘）的尘螨过敏原可增加7岁之后罹患哮喘的风险。此外，1岁时接触宠物及兄弟姐妹数量的增加，均可降低学龄儿童过敏性鼻炎和哮喘的发病率。

一些专家认为，适度的、定向的过敏性超敏反应能逐渐演化成有益的免疫反应，以此应对并避免不良环境可能造成的伤害，即促进免疫建成。这种演化的条件是：适量的过敏原，在免疫记忆形成的关键时期即给予刺激，使机体产生相应的有益的免疫反应，形成免疫记忆。之后如果再碰到类似的抗原，就不至于产生过激的炎症反应。因此，早期接触过敏原对于免疫系统的正确建成非常重要。

▋二、回避过敏原在现实中既不可能也有害

现实生活中，如果已经发生过敏性疾病，一般会采取回避过敏原的方法来减轻症状。专科医师在准确诊断患者的过敏原病因后，也会要求患者回避具体的过敏原，同时服用控制症状的药物。这些措施多数是控制症状，并不是改变疾病进程的对因处理措施。患者和专科医师多数情况下因为症状得到良好控制而停止进一步的行动。下面，从四个方面来说明回避过敏原的不足。

①回避过敏原对于免疫系统的建成是不利的。试想，如果避免过敏原真的对免疫系统有益，也就意味着免疫系统无须抗原的刺激也能产生免疫记忆，这样，免疫记忆就变成了无源之水，这显然是荒谬的。

②现实中，完全回避过敏原是不可能的。原因是：众多过敏原在进化上可以分成不同簇群，而同一簇群中的多种过敏原具有“亲戚关系”，它们在进化上相对保守或相似相近，氨基酸序列相似性高，同一簇群内不同过敏原之间序列的同一性（identities）大多超过了35%，按照WHO的经验规则，同一簇群内的过敏原之间发生交叉反应的可能性大。因此，要回避单一过敏原就意味着要回避同一簇群内的所有过敏原。显然，在实际生活中这是不可能完成的事。

③完全回避过敏原会导致营养不良、智力低下，并失去对生活的享受。糟糕的是，持久避免食用含有过敏原的某些物质可能会引发免疫系统缺陷。事实上，我们总结了包含4132例的14个随机对照试验的结果，通过Meta分析得出的结论是：婴幼儿避免过敏原并不能减少后续过敏症状的发生，避免接触过敏原能减少有遗传倾向的高危儿哮喘和喘息的发生，但是，减少过敏原的接触并不能改善已经致敏人群的肺功能。

④回避，对于没有增殖能力的抗原而言，单纯从数量上能够实现机体减少接触抗原的目标，但是，对于有较强增殖能力的抗原如病毒、细菌等微生物，回避不一定能马上减少抗原在人体的数量。此时，需要疫苗来建立免疫耐受，促进并加强免疫建成。

▋三、临床诊断水平限制了精准的过敏原回避

对于已经有严重过敏症状的患者，首先需要患者回避相应的过敏原控制症状，再进行相应的脱敏治疗。但是，目前的实验室诊断水平限制了过敏原的准确性，而单纯从症状来判断过敏性疾病的病因非常困难，因此，回避过敏原在临床上异常困难。深层的原因如下：

①同一症状可以由不同原因引起。一项关于成人过敏患病率的研究表明，肺结核感染可导致明显的过敏反应，特别是过敏性鼻炎症状，与其他原因引起的过敏性鼻炎症状难以区别。

②单一症状可以由不同病原或病原体同时感染引起。这就要求诊断试剂要有合适的覆盖面，以便对不同类型的病原体都能进行准确诊断。如果诊断试剂对某些类型的病原或病原体没有覆盖到，就无法得出准确的结论。

▋四、低过敏原性过敏原既能回避感染又能增强免疫

除了环境污染等因素引起的过敏性疾病增长外，缺乏了蛔虫等寄生虫对人体免疫系统的保护效应，从而引起过敏性疾病的增长，值得引起全社会的关注。

当然，我们不可能让时光倒流回到从前，哪怕是让蛔虫轻度感染人体以获得免疫，这是大家难以接受的方案。因此，如何有效利用蛔虫等寄生虫的免疫特性来保护、提高人体免疫力是科学家们一直在思考的话题。其中的一个解决方案是：基于分子免疫学理论，采用现代分子生物学技术对蛔虫主要过敏原的过敏原性进行弱化，构建弱过敏原或者说是低过敏原性过敏原（hypoallergen）并让儿童提早接触，这可能是一个最优策略。该方面的萌芽研究于多年前已经见诸报道。

总之，人类寄生虫诱导的保护性免疫反应依赖于特定的寄生虫。因此，在没有获知抗体和细胞因子检测（IgG、IgE、IL-13、IL-6、IL-10、IFN-γ 和IL-6）或合并感染的情况下，单独研讨某一寄生虫的免疫保护性效应或者危害性，所得结果不一定可靠。当然，我们很容易设计出具有高免疫原性和低过敏原性的蛔虫过敏原，在合适时机刺激人体免疫系统，这种抗原可以显著促进人体免疫系统的成熟，即免疫建成。

▋五、提早接触/摄入过敏原和含有过敏原的食物

另有几个问题值得引起全社会的高度重视。很多即将备孕的青年夫妇总是极力避免接触宠物，以免引起过敏，最终结局都可能事与愿违，发生过敏的机会大增。另外，很多青年夫妇即将升级为父母前找来某些“育儿指南”的书，按照书中指导，在小宝贝出生至1岁内都不接触有过敏原的食物。可是，随着时间的推移，逐渐长大的小宝贝陆续出现各种过敏症状。大量研究证实，为了防止食物过敏而推迟摄入任何含有过敏原的食物——譬如，超过6个月仍未开始摄入牛奶、鸡蛋、花生或鱼等，这种做法将会使小宝贝发生过敏性疾病的概率成倍增加。

相反，应该强调的是，为了防止过敏的发生发展，婴幼儿的4 ～ 6个月或更早期就要逐渐增量接触过敏原、益生菌和不具有增殖传播能力的微生物，同时，不要接触生物污染物（如生物质烟）。因为与暴露在液化石油气烟雾相比，生物质烟等生物污染物能明显降低年轻人的肺功能。

▋六、不同抗原对免疫系统的建成贡献不同

1岁时多接触宠物、兄弟姐妹数量多，学龄儿童过敏性鼻炎和哮喘的发病率则会低一些。此外，过敏现象在长子长女或独生子女中比例过高，而在大家庭儿童和日托所儿童中比例较低，这表明频繁的各种抗原的交换能促进儿童免疫系统健全，也有利于保护儿童免受变态反应的伤害。然而，抗原类型对于免疫系统的建成也是一个关键的选择要素。一项关于肠道共生菌的研究表明，梭状芽孢杆菌与乳酸杆菌的微生物定植率和感染率在健康儿童与过敏儿童间存在显著不同，前者会使儿童更容易过敏，而后者会使儿童产生免疫耐受。这与儿童寄生虫感染的情况类似。感染的保护作用严格取决于微生物 /寄生虫的特定类型和载量。因此，我们很容易坚信，对于免疫系统的发展和内稳态而言，微生物和寄生虫显然是人类的朋友，而不是人类的敌人。因此，为了更好地描述抗原的特性，了解抗原对免疫系统的有害性即过敏原性和益处即免疫原性非常关键。

▋七、早期接触的免疫学机制与危险性理论

在免疫学机制上，前人研究结果显示，早期暴露于土壤、室内灰尘和腐烂的植物会增加肠道微生物多样性，降低血清IgE水平，从而增强先天免疫力。暴露在不卫生的环境中不会引起明显的气道中性粒细胞增多，但它改变了肺部免疫活性细胞的数量，并减少了随后的过敏性炎症。进一步的研究表明，早期暴露于不卫生条件或者存在感染的情况，Toll样受体有不同的表达，TLR7和TLR9在有过敏倾向的儿童中显著升高，而TLR2却显著降低。遗传易感性和环境影响在哮喘等过敏性疾病的发生发展中起着重要作用，表观遗传机制也会促进过敏性疾病的基因与环境的相互作用。早期暴露于农场环境似乎影响了不同基因的甲基化模式，脐带血中，与非农场出生儿童相比，农场出生儿童的ORMDL1和STAT6一些区域的DNA甲基化程度低。随着时间的推移，与哮喘（ORMDL家族）和IgE 调节（RAD50，IL-13和IL-4）高度相关的15个基因的甲基化发生了变化，而Treg 相关基因的甲基化却并未发生变化。

危险性理论（danger model）认为：免疫系统如果识别外来物不是危险物质，则不会产生共刺激分子，不进行抗原提呈，不启动下游的炎症反应。相反，如果免疫系统认为外来物是危险物质，则会产生共刺激分子，抗原提呈并启动下游的炎症反应。因此，当婴幼儿的免疫系统还未完全建成时，即开始应用目标抗原，使得机体提前识别这些抗原，则以后不会对这些抗原及其所代表的抗原家庭产生过敏反应和炎症反应。其实这个识别过程是一个物理过程，是蛋白与细胞表面各种受体的识别。

本文摘编自《过敏是一种流行病》（陶爱林主编. 被京：科学出版社，2023.11）一书“第18章　人工免疫和免疫超人”，有删减修改，标题为编者所加。

责任编辑：程晓红

本书共18章，由从事过敏原临床应用与基础研究数十年的专家团队编写，介绍过敏性疾病在群体层面的流行病特点及应对措施。主张诊断和治疗从“组分过敏原”演进到“主要代表性过敏原”；“回避过敏原”只是控制症状并为脱敏治疗服务，并不是预防措施；预防要从生命早期即开始接触各类“抗原平衡刺激”并持续“免疫续航”，最终向“免疫超人”迈进。

本书内容涵盖此领域最新国际前沿，通俗易懂，既适合临床专业医护、科研人员及医学生阅读，又是推进群众健康的科普读物。期待整个社会在“药到病除”的医疗模式中有所顿悟，从而开辟穷追病因与“治未病”的新时代。

（本文编辑：刘四旦）

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