Sci Adv丨李功玉团队解析神经退行性疾病新进展

2026年3月27日，南开大学李功玉教授研究团队于 Science Advances 发表题为

C linically Relevant Stereochemistry Reprograms Amyloid Proteome for Aggregation Crosstalk-conferred Neuroprotection的论文，将自主开发的、具有自主知识产权的手性蛋白组学（ Stereoproteome, STEP ）技术流程应用于临床AD患者脑组织样本中淀粉样蛋白（Aβ42）手性变体的鉴定与构效关系分析，探讨了特定D-型氨基酸异构体与原生L-型Aβ42之间的“串扰效应（Crosstalk）”及相关的神经保护机制。

临床样本的手性蛋白组学分析

在衰老及神经退行性疾病中，长寿命蛋白质自发发生的 L- 氨基酸向 D- 氨基酸的立体异构化，常被视为一种 “ 分子损伤 ” 。受限于异构体分离和鉴定技术，这种立体化学变化在复杂生理环境中的作用尚待阐明。李功玉教授团队利用液相色谱联用 离子 淌度 质谱 技术，结合手性信号放大工具与异构体数据检索引擎，对 AD 患者脑组织样本进行了 非靶向 手性蛋白组学分析。结果显示， Aβ42 的立体异构化在 AD 脑组织中具有结构域特异性：其 N 端柔性区域（ NFD ）的 D- 型异构体比例在 AD 患者中升高，而核心疏水区域（ CFD ）的 D- 型异构体比例相对下降。这一鉴定结果为后续的 构效分析 提供了病理学参考。

组装路径与构象变化的量化分析

为探究该手性混合物的生物学功能，研究团队合成了包含 D- 天冬氨酸（ dD ）和 D- 丝氨酸（ dS ）的 Aβ42 手性变体，并分析了其构象与组装动力学。气相 离子淌度质谱 数据显示， D- 型异构化（特别是天冬氨酸的异构化）能够抑制高阶寡聚体的形成。例如， N 端片段的最大 寡聚态从 全 L- 型的 13 聚体（ 13-mer ）下降至 D- Asp 修饰后的 7 聚体（ 7-mer ）。在纤维组装动力学方面，立体化学修饰改变了 Aβ42 的聚集机制。全 L- 型 Aβ42 的聚集动力学标度指数（ γ ）为 -1.0 ，由二次成核主导；而 dS 和 dSdD 变体的标度指数分别变为 -0.62 和 -0.54 ，表明其聚集路径转变为以纤维断裂（ fragmentation ）为主导。研究还发现，当全 L- 型 Aβ42 与其特定的 D- 型变体（如 dS 或 dSdD ）以 1:1 摩尔比共孵育时，两者产生拮抗性相互作用，即 “ 串扰效应 ” 。透射电子显微镜（ TEM ）观察显示，独立聚集的全 L- 型纤维平均直径为 15.4 nm ， dD 型为 19.8 nm ，而发生串扰效应的混合物形成了直径约 16.9 nm 的杂合纤维。该过程伴随聚集半衰期（ t 1/2 ）的延长，减少了稳定淀粉样斑块的生成。

细胞毒性评估与蛋白互作网络分析

分子构象层面的拮抗性相互作用在细胞实验中表现出一定的神经保护效应。在针对 PC12 细胞的毒性测试中，单独的全 L- 型 Aβ42 具有细胞毒性；当引入 D- 天冬氨酸异构体（ dD 和 dSdD ）进行混合干预、触发串扰效应时，细胞存活率分别恢复至 88.6% 和 80.1% ，接近对照组水平。通过活性基团蛋白质组学分析（ ABPP ）与定量蛋白质组学技术，研究探讨了该效应的潜在机制。结果表明，手性串扰效应调节了 Aβ42 在细胞内的蛋白互作网络（ PPI ），下调了与代谢功能障碍相关的病理通路，并上调了核糖体相关蛋白及蛋白质翻译机制。这提示立体化学不仅影响 Aβ 的物理聚集，也可能参与调节细胞的应激与能量代谢。

研究总结与展望

该研究在分子和组学层面表明，Aβ42的立体化学多样性可能具有调节聚集路径和毒性输出的内源性功能。这一发现为理解阿尔茨海默病的病理机制提供了新的视角。相较于主要集中于清除或抑制Aβ的传统策略，本研究提出，通过调节Aβ的原生立体化学组成、利用其内源性的拮抗机制，可能成为未来神经退行性疾病研究和干预的一个潜在方向。

该研究论文的第一作者为南开大学化学学院 202 2 级 直 博士 周佳欣 ，通讯作 者 为 李功玉研究员。研究团队得到了多位专家的技术支持，包括南开大学化学学院余志林教授、天津医科大学郑珍教授，以及南开大学王倩倩和刘宁老师等。

http://doi.org/10.1126/sciadv.aeb2729

另附：南开大学李功玉课题组（详细信息请参考课题组主页：李功玉课题组 (https://www.x-mol.com/groups/gongyu_li) 常年招聘科研助理和博士后，欢迎对大分子结构质谱感兴趣的同仁联系，重点引进具有合成化学、计算化学、细胞生物学和蛋白质组学等背景的相关研究方向人才。

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