Neuron：上海交通大学赵敏/袁逖飞/刘芳团队为精准干预成瘾复发提供新靶点

药物成瘾，尤其是甲基苯丙胺（俗称“冰毒”）使用障碍，已成为严峻的公共卫生挑战。其核心特征之一是“渴求的孵化”，即在戒断期间，对药物相关线索的渴求强度会随时间推移而逐渐增强，最终导致极高的复发率。尽管临床与临床前研究均提示前边缘皮质在药物寻求行为中扮演关键角色，但其背后的神经环路与分子机制，尤其是在不同戒断阶段的动态变化，长期以来仍是未解之谜。

2026年3月25日，上海交通大学医学院附属精神卫生中心赵敏、袁逖飞与刘芳团队在《Neuron》期刊发表题为《Circuit and molecular mechanisms underlying incubation of methamphetamine craving in the prelimbic cortex》的研究论文。该研究通过精细的神经环路示踪、化学遗传学操控及单细胞测序技术，揭示了前边缘皮质中两类主要中间神经元——生长抑素和表达小清蛋白的中间神经元——在甲基苯丙胺渴求的不同戒断阶段发挥着截然不同且相互补充的关键作用。

研究首先发现，在戒断第1天（早期）的线索诱导寻求测试中，前边缘皮质中的SST神经元活性显著降低；而在戒断第15天（长期）的测试中，PV神经元的活性则显著增强。相反，另一种中间神经元亚型——血管活性肠肽神经元，在任一阶段均未观察到明显变化。这一发现提示SST和PV神经元可能分别介导了不同时期的药物渴求。

为验证上述猜想，研究人员利用化学遗传学技术分别操控这两类神经元。结果显示，在戒断早期，抑制SST神经元会显著增加小鼠的药物寻求行为，而激活SST神经元则产生相反效果。令人意外的是，在戒断长期，这种效应发生逆转：抑制PV神经元可显著减少寻求行为，而激活PV神经元则加剧了寻求行为。这清晰地表明，SST和PV神经元分别构成了早期和长期渴求的核心调控枢纽。

那么，是什么上游输入驱动了这两类神经元在不同阶段的功能分化？通过全脑c-Fos活动图谱分析与逆行示踪，研究团队发现了两条特异性的环路：在戒断早期，外侧下丘脑的GABA能神经元被激活，并直接投射至前边缘皮质，与SST神经元形成单突触抑制性连接；而在戒断长期，前内侧丘脑的谷氨酸能神经元被激活，其投射则优先与PV神经元形成兴奋性连接。进一步的环路操控实验证实，特异性抑制上述任一上游输入，均可分别阻断相应戒断阶段的药物寻求行为。

为了揭示更深层的分子机制，研究团队对戒断不同阶段的前边缘皮质神经元进行了单细胞测序。结果发现，在戒断早期，SST神经元中编码钾离子通道Kv3.2的KCNC2基因表达显著上调，且其蛋白磷酸化水平增加；而在戒断长期，PV神经元中也观察到KCNC2基因与蛋白水平的上调，但磷酸化水平未变。这一分子指纹的变化，与两类神经元在对应阶段的兴奋性改变密切相关。最后，通过病毒介导的基因敲低技术，特异性在前边缘皮质的SST或PV神经元中敲低KCNC2的表达，能够分别显著减轻早期或长期戒断后的药物寻求行为，证实了KCNC2是调控渴求孵化的关键分子。

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