科学通报 | 受自然识别启发的催化金属链行走新突破

选择性控制是现代化学反应的基本要求 [1] . 如何像“外科手术”般精准地在碳骨架上指定位点安装官能团, 一直是合成化学家的核心追求. 烯烃双官能团化反应能够在双键位置同时引入两个官能团, 具有效率高、结构多样性丰富的优势. 然而, 经典原位加成的高选择性依赖于双键固定的位置, 这一优势同时也束缚了化学家在其他位点引入官能团的可能性.

金属链行走为突破这一限制提供了可能. 通过金属在碳链上的动态迁移, 可以突破原有双键位置, 实现迁移加成 [2] . 但如何将金属精确引导至目标位点, 成为这一策略的中心挑战. 近年来, 研究者多依赖热力学稳定效应, 使金属停留在能量洼地位点, 从而实现可控的区域选择性, 并推动了迁移双官能团化方法的发展, 为碳骨架的精细改造开辟了新视角 [3] ( 图1(a) ). 然而, 当下更多着眼于官能团试剂的横向拓展, 而在纵向复杂环境中新位点的开发, 尤其是多取代烯烃的利用上, 进展几近停滞. 由单取代走向多取代烯烃时, 三级金属在三维链行走的复杂轨迹中往往迷失方向, 骤增的多样化且伴随相似性的潜在位点更使选择性困境难以突破.

图1 基于链识别的多取代烯烃头尾双官能团化反应. (a) 热力学稳定效应控制的单取代烯迁移双官能团化反应. (b) 酶催化组蛋白链识别甲基化过程. (c) 位阻控制的链行走模式突破多取代烯烃选择性难题

近期, 本课题组提出并实现了一种全新的解决方案, 他们受自然界生命体赖氨酸甲基转移酶的链识别机制启发: 酶依靠弱相互作用与立体空腔限域的精巧配合, 实现对特定位点的精准修饰 [4] ( 图1(b) ). 研究团队跳出以往依赖热力学引导的思维, 转而设计镍催化剂配体的空间位阻, 在拥挤的三级金属环境中人为建立空间导航, 迫使金属逐步迁移至最远端的低位阻位点进一步官能团化 [5] . 这一位阻调控的链行走模式, 使金属能够在复杂的碳骨架中“辨路而行”( 图1(c) ).

依托镍催化碳硼化反应的灵活多样优势, 使用链行走催化剂实现了多取代烯烃的头尾碳硼化反应. 该反应条件温和, 催化剂配体廉价易得, 并表现出优异的官能团兼容性, 多类烷基卤化物和芳基卤化物均可高效且高度选择性地转化. 在烯烃底物范围的探索中, 该体系展现出显著的普适性. 从对称与非对称二取代烯烃到三取代环状烯烃, 该体系均能精准识别并实现最远端的头尾加成产物. 尤为具有挑战性和意义的是, 催化剂能够在高度相似的甲基与乙基侧链之间实现高选择性区分. 此外, 即使在兼具热力学稳定位点与多个相似末端位点交织的底物中, 反应仍保持优异的选择性. 在环己烯底物的转化中, 该策略突破了传统顺式加成的限制, 获得高选择性的反式产物, 彰显出独特的立体控制能力. 进一步应用于天然单萜复杂烯烃骨架时, 仍能保持优异的位点选择性, 并实现手性传递, 为帖烯类分子的转化与利用开辟了新途径. 在此基础上, 所引入的硼官能团通过多样化转化, 展示了该方法在天然产物合成和功能材料构筑中的广阔应用前景. 为揭示位阻控制选择性的奥秘, 我们结合同位素标记实验与密度泛函理论计算展开研究. 结果表明, 三级金属物种在甲基与亚甲基上的 β -H消除存在能垒差异, 使金属更倾向于向远端迁移; 而动力学同位素效应(KIE)与Hammett曲线分析则显示, 反应的速率决定步骤发生在金属链行走之后. 进一步的位阻可视化分析证实, 正是人为设计的空间位阻排挤在发挥关键作用, 为金属迁移提供了清晰的方向指引.

这一研究不仅是对多取代烯烃迁移双官能团化难题的突破, 更是一场从“自然启发”到“人工催化”的跨越式探索. 它首次实现了多取代烯烃的高效头尾碳硼化, 破解了长期以来的选择性困境. 其意义不止于方法学的新发展, 更在于提出了“为金属指路”的全新反应设计理念, 为复杂碳骨架的精准官能团化提供了切实可行的路径.

参考文献

[1] Trost B M. Selectivity: a key to synthetic efficiency . Science , 1983 , 219: 245 -250

[2] Li Y, Wu D, Cheng H, et al. Difunctionalization of alkenes involving metal migration . Angew Chem Int Ed , 2020 , 59: 7990 -8003

[3] Li Y, Yin G. Nickel chain-walking catalysis: a journey to migratory carboboration of alkenes . Acc Chem Res , 2023 , 56: 3246 -3259

[4] Luo M. Chemical and biochemical perspectives of protein lysine methylation . Chem Rev , 2018 , 118: 6656 -6705

[5] Kong W, Wu D, Wei H, et al. Head–tail carboboration of multisubstituted alkenes enabled by chain recognition. Nat Chem, 2025, doi: 10.1038/s41557-41025-01903-y.

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