Adv Sci | 许杰团队揭示外周动脉疾病治疗新靶点

外周动脉疾病（ PAD ）主要表现为肢体动脉狭窄，导致远端组织 发生微循环障碍， 血流灌注减少，严重时患者面临极高的截肢风险。在主要动脉发生闭塞后，机体代偿的核心机制之一是通过血流动力学改变（剪切力升高）驱动原有小动脉重塑为较大的侧支动脉 （ A rteriogenesis ）。然而 在 这一过程中，内皮细胞究竟通过何种关键受体感知 血流剪切力 信号并启动血管重塑的级联反应，长期以来尚未被完全阐明。

近日，中山大学附属第一医院许杰团队在国际学术期刊Advanced Science上发表了题为Endothelial GPR68 Is Essential for Arteriogenesis and Represents a Therapeutic Target in a Model of Peripheral Artery Disease的研究论文。该研究明确证实了内皮细胞上的G蛋白偶联受体GPR68在剪切力介导的侧支血管重塑中发挥着不可或缺的驱动作用，并提出采用小分子模拟机械力激活GPR68有望成为治疗PAD的新型临床策略。

研究团队首先从人类基因组学数据入手，利用英国生物样本库（ UK Biobank ）进行了人类表型组关联分析（ PheWAS ）。结果显示， GPR68 基因座附近的多个变异与包括 外周 动脉粥样硬化及间歇性跛行在内的 PAD 核心表型风险显著相关，这为探索 GPR68 在血管疾病中的病理生理作用提供了重要的人群遗传学线索。

为了深入探究 GPR68 在血管重塑中的具体功能，研究人员构建了内皮细胞特异性 Gpr68 敲除（ Gpr68 iECKO ）小鼠，并应用了后肢缺血（ HLI ）模型。实验发现，与对照组相比， Gpr68 内皮特异性缺失的小鼠其缺血后肢的血流灌注恢复能力显著受损，侧支动脉的管腔面积和周长明显减小，并伴随着远端肌肉缺血性坏死与损伤大幅加剧。

在探究其分子机制时，研究发现内皮 GPR68 对于早期免疫细胞的募集至关重要。 Gpr68 的缺失导致重塑血管周围 CCR2+ 单核 / 巨噬细胞的聚集大幅减少。通过转录组学测序及验证证实， Gpr68 缺失显著下调了与单核细胞募集、细胞粘附相关的关键通路和基因表达（如 Spp1 、 Ccl2 和 Itgb3 ）。这表明内皮 GPR68 是启动 “ 促炎症 - 粘附 ” 血管重塑程序的关键上游调节因子。

基于这一明确机制，研究团队进一步评估了靶向 GPR68 的临床转化潜力。体外实验证实，使用 GPR68 特异性小分子激动剂 Compound 71 （ Cpd71 ）能够显著上调 SPP1 等分子的表达，进而促进单核细胞向内皮细胞的粘附。更为重要的是，在动物体内应用 Cpd71 进行治疗，能够显著加速 HLI 小鼠缺血后肢的血流恢复，促使侧支血管网络更加丰富，并将缺血性肌肉组织的损伤面积减少约 70% 。

综上所述，本研究不仅阐明了 GPR68 作为内皮力学传感器在整合血流动力学信号与趋化 / 粘附免疫反应中的桥梁作用，更为外周动脉疾病的促血管生成治疗提供了一个极具潜力的全新药物靶点。

Graphic Abstract

该研究由中山大学附属第一医院精准医学研究院许杰研究员为最后通讯作者，向芙莉副研究员和麻醉科王钟兴教授为共同通讯作者，宋艺妍、彭森仪、黄芷蕾、于淼为共同第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202520244

制版人：十一

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