【微动态】突破耐药瓶颈！韩为东团队揭示CAR-T治疗失效新机制并提出解决方案

近日，解放军总医院肿瘤医学部派驻第一医学中心生物治疗科韩为东教授团队在国际顶级期刊Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，影响因子52.7）发表重要研究成果，揭示CAR‑T细胞治疗耐药的机制，并提出有效破解方案，为癌症免疫治疗开辟新路径。

在血液肿瘤治疗领域，靶向CD19的CAR‑T细胞疗法已取得突破性进展，为大量B细胞恶性肿瘤患者带来治愈希望。但临床实践中，部分患者会出现原发或继发性耐药，导致治疗效果不佳甚至失败。

除大家熟知的靶抗原丢失机制外，肿瘤细胞表面CD58分子缺失，已成为免疫治疗耐药领域的研究热点。CD58是T细胞关键共刺激配体，其缺失或突变在多种血液肿瘤中广泛存在，在淋巴瘤中尤为显著。数据显示：

- 弥漫大B细胞淋巴瘤中，约13.7%存在CD58异常；

- 滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤中，CD58缺失率高达47.6%—82.7%；

- T/NK细胞淋巴瘤中，CD58下调比例更是达到73.2%—95.8%。

多项研究证实，CD58异常与免疫治疗抵抗直接相关。早在2022年，韩为东教授团队就在《Blood Advances》发表研究，发现CD58受损会破坏CAR-T细胞的免疫突触形成，直接导致CAR-T细胞“失灵”甚至死亡，但背后的具体机制一直未能完全阐明。

本次发表于STTT的最新研究，成功揭开这一关键科学问题。团队从多维度证实：

肿瘤细胞CD58缺失，可显著抑制CAR‑T细胞AP‑1信号通路，引发细胞代谢功能障碍，导致CAR‑T细胞“能量工厂”——线粒体功能受损、能量匮乏、活性氧堆积，最终触发CAR‑T细胞自身凋亡，丧失抗肿瘤能力。

更具临床转化价值的是，团队同步找到了耐药破解方案：

通过特异性阻断DUSP6，可有效恢复CAR‑T细胞信号活性，显著提升其杀伤能力、扩增能力与持久抗肿瘤效应，同时改善线粒体功能，减少细胞凋亡。该策略不仅能逆转CD58缺失造成的耐药，还能进一步增强CAR-T细胞对普通肿瘤的杀伤效果，为免疫检查点抑制剂等其他治疗手段也提供了全新的增效思路。

该研究历时3年完成，不仅阐明了DUSP6低表达与CAR‑T治疗预后的密切关联，也证实靶向DUSP6有望显著提高CAR‑T治疗成功率，为更多血液肿瘤患者带来康复曙光。

论文第一作者为南开大学博士研究生马欣然，并列第一作者为肿瘤医学部派驻第一医学中心生物治疗科张杨主管技师，韩为东教授、伍志强副教授为共同通讯作者。

主管| 解放军总医院政治工作部

主办| 宣传处融媒体中心

来源 | 第一医学中心

撰文 | 史凤霞

刊期 | 第3073期

总编：熊　刚

主编：晏　黎

编审：张　密　李笑一

编辑：刘超英