王运涛教授团队最新研究成果为椎间盘退变防治提供了新路径

近日，东南大学附属中大医院脊柱外科中心王运涛教授团队在国际权威期刊《Cellular & Molecular Biology Letters》（IF=10.2，中科院一区）发表题为“Macrophage-derived legumain ameliorates excessive mechanical stress-induced ferroptosis of nucleus pulposus cells and intervertebral disc degeneration via integrin avβ3-Hippo signaling”的研究论文。该研究首次揭示了巨噬细胞来源的Legumain（LGMN）蛋白作为关键的力学感应分子，通过靶向髓核细胞整合素αvβ3并激活Hippo信号通路，从而抑制机械应力诱导的铁死亡，发挥内源性保护作用，为椎间盘退变的防治提供了全新的干预靶点。王运涛教授为通讯作者，2023级博士生汪沛漾为第一作者。该工作得到国家自然科学基金及江苏省高水平医院建设项目的资助。

腰痛是全球范围内致残的主要原因，预计到2050年患者人数将超过8亿。椎间盘退变是导致腰痛的核心病理基础，而过度的机械应力是其最重要的非遗传性诱因。尽管巨噬细胞在椎间盘退变中的炎症作用已被广泛认识，但其作为力学感受器、能否在机械应力下启动内源性保护程序，目前尚不明确。

LGMN调控髓核细胞铁死亡的分子机制

研究团队首先通过单细胞测序分析人类椎间盘样本，发现LGMN在CD68⁺巨噬细胞中特异性高表达，且与退变程度密切相关。通过构建巨噬细胞特异性LGMN敲除小鼠，研究者发现敲除LGMN会显著加剧腰椎不稳诱导的椎间盘退变，揭示了LGMN是巨噬细胞响应机械应力的关键保护分子。为模拟体内机械应力环境，研究团队建立了体外髓核细胞加压培养模型，证实巨噬细胞来源的LGMN以剂量依赖方式保护髓核细胞免受机械应力诱导的退变，该效应可被LGMN特异性抑制剂RR-11a阻断。分子机制方面，LGMN通过其28-291结构域直接结合于髓核细胞表面的整合素αvβ3，进而抑制RhoA活性、激活LATS1激酶，促使YAP1磷酸化并滞留于胞质，从而下调促铁死亡基因（ACSL4、TFRC）的表达，抑制髓核细胞铁死亡。髓核细胞特异性YAP1过表达可完全阻断LGMN的保护效应，证实了Hippo/YAP信号轴的核心作用。上游调控机制研究显示，机械应力可直接诱导巨噬细胞STAT3磷酸化及核转位，进而结合LGMN启动子促进其转录，STAT3敲除可阻断该过程。基于上述发现，研究团队开发了LGMN过表达小细胞外囊泡（LGMNOE-sEVs），在大鼠尾椎加压退变模型中，椎间盘内注射LGMNOE-sEVs有效减轻了髓核组织铁死亡、恢复了椎间盘高度及基质组分，延缓了退变进程。该研究阐明了巨噬细胞来源LGMN作为内源性力学感应分子、通过整合素αvβ3-Hippo信号轴抑制髓核细胞铁死亡的关键作用，为椎间盘退变的防治提供了新路径。（编辑 刘敏 校对 王倩 编审 程守勤）