Nat Commun | 阮建彬课题组揭示GSDME成孔的结构基础与分子调控机制

撰文 | Wonderful

细胞焦亡是 Gasdermin 家族介导的一类炎症性细胞死亡，在宿主防御、炎症反应和肿瘤免疫中发挥关键作用。与主要响应炎症性 caspase 的 GSDMD 不同， GSDME 可被 granzyme B 和凋亡相关 caspase-3 激活，在化疗或免疫细胞杀伤过程中将肿瘤细胞由凋亡推向更具炎症性的焦亡，从而增强抗肿瘤免疫。

近日，康涅狄格大学医学院阮建彬课题组在 Nature Communications 在线发表题为 Structural basis and regulation of GSDME pore formation 的研究论文，系统揭示了GSDME如何装配成孔、如何识别膜、又如何被酶切与脂质修饰协同调控。

该研究首先解析了人源 GSDME 27 聚体和 28 聚体孔复合物的高分辨率冷冻电镜结构。 GSDME 成孔复合物的 内径约 180 Å 、外径约 280 Å 、高约 80 Å 。 虽然 GSDME 整体上仍保留 Gasdermin 家族共有的 “ 冠状球形区 + 跨膜 β 桶 ” 框架，但它的几何特征明显不同：GSDME拥有目前已解析Gasdermin孔中最长的跨膜β桶,以及、更贴近膜面的成孔构象。

除此之外 ， GSDME 孔道呈现明显的酸性通道特征，提示其更有利于带正电成熟炎症因子的通过，并可能帮助肿瘤免疫微环境由 “ 冷 ” 转 “ 热 ” 。进一步的突变和功能实验表明， α1 螺旋上的 K4/R7/R11 、 β1-β2 环上的 F43/W44/W46 ，以及 K204 、 K240/R151 等位点，共同构成了 GSDME 与膜结合的关键界面；同时，相邻亚基之间还存在两类重要的寡聚化界面，一些已报道的肿瘤相关失功能突变就位于这些区域附近。换句话说，GSDME不是“切开就能打孔”，而是必须同时完成精准贴膜和稳定装配。

如果说结构部分回答了 “GSDME 如何成孔 ” ，那么机制部分回答的则是 “ 它为什么和别人不一样 ” 。与 GSDMD 依赖炎症性 caspase 对切割位点和 C 端外位点 “ 双重识别 ” 的模式不同， GSDME 被 caspase-3 切割主要依赖连接区内 267–270 位的 DMPD 四肽序列，本身并不需要 C 端结构域辅助；甚至把这一短序列移植到原本不被 caspase-3 切割的 Gasdermin 家族蛋白中，也能赋予其被切割能力。这意味着GSDME更像是通过“短序列识别”快速接入凋亡信号，从而更高效地完成“凋亡→焦亡”的转换。

更有意思的是， GSDME 的活化并不是 “ 被切开 ” 就结束了。作者发现， GSDME N 端还会发生 S- 棕榈酰化，其中位于跨膜区的 C180 是增强焦亡活性的主要功能 效应 位点。棕榈酰化本身并不改变 caspase-3 的切割效率，却能促进 GSDME 寡聚化并显著提高成孔效率。也就是说，GSDME的启动逻辑并非单一的蛋白酶切割，而是“切割许可”叠加“脂质修饰放大”的双层调控。

总体而言，这项研究补上了GSDME成孔结构与调控机制中的关键一环，也清晰勾勒出它与GSDMD、GSDMB既相通又不同的分子图景：共享Gasdermin家族的基本成孔骨架，却在跨膜β桶长度、膜接触构象、酶切识别方式和翻译后修饰调控上展现出独特性。这些发现为理解GSDME在肿瘤、炎症及相关治疗中的作用提供了重要结构基础。

康涅狄格大学健康中心免疫系阮建彬教授为本文的通讯作者， Evelyn Teran 和田甜博士为 论文的共同第一作者，实验室博士后汪成亮（现南京大学至诚青年教授）作为主要贡献者参与该研究，该系 Vijay A. Rathinam 教授与深圳大学倪冬春教授及其课题组成员 Xingzheng Wang 等也人参与了该课题研究。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70643-5

康涅狄格大学健康中心阮建彬教授课题组简介

阮建彬教授课题组一直围绕天然免疫信号通路以及病原体引起的免疫应答分子机制进行研究，旨在为相关感染性疾病譬如脓毒症（ Sepsis ）、癌症及自身免疫性疾病等探索新的药物靶点，提供新的治疗策略。阮建彬博士在天然免疫领域取得一系列原创性成果，发表高水平研究论文 40 余篇，其中以第一或者通讯作者在 Nature(4 篇 ) 、 Cell 、 Science Advances 、 EMBO Journal 等杂志发表论文 等 10 余篇，以共同作者在 Nature 、 Science 、 Cell 、 Nature Immunology 等杂志发表论文 20 余篇，他引 >11,000 余次。欢迎有理想、有兴趣的研究生或者博士后加入这支年轻、敢于挑战的团队。

南京大学生命科学学院汪成亮教授课题组简介

汪成亮博士，南京大学生命科学学院至诚青年教授，博士生导师，国家级青年人才计划入选者，江苏省特聘教授。 主要从事细胞死亡与免疫调控的分子机制研究。相关研究成果以第一作者（含共同第一作者）身份发表在 Nature 、 Science Advances 、 PNAS 及 PLOS Biology 等学术期刊，以共同作者身份发表在 Cell 、 Nature Immunology 、 Science Immunology 、 Cell Research 等学术期刊。 目前 实验室正在组建中，诚挚邀请对本实验室研究方向感兴趣的本科生、研究生、博士后、科研助理及副研究员加入，有意者可投递简历。

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