Nature子刊：熊巍团队开发新型基因编辑平台TIGER，不依赖模板，高效精准修复移码突变

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

移码突变（frameshift mutation），其本质是在 DNA 编码序列中插入或缺失了一个或几个（非三的倍数）核苷酸，这会改变基因的阅读框架，导致从突变点开始，后续所有密码子的解读都发生错误，从而造成蛋白质合成的提前终止或合成错误的蛋白。移码突变导致了超过 20% 的孟德尔遗传病（也称为单基因病，即由单个基因的突变所导致的疾病，其遗传模式遵循经典的孟德尔遗传定律，因此得名），给治疗带来了巨大挑战。

2026 年 3 月 23 日，北京脑科学与类脑研究中心（CIBR）熊巍团队在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Template-independent genome editing and restoration for correcting frameshift disorders 的研究论文。

该研究开发了一种不依赖模板的基因组编辑修复（ Template-Independent Genome Editing for Restoration， TIGER） 平台，用于纠正移码突变疾病，并在耳聋小鼠模型中验证了该平台的有效性和精确性。

在这项最新研究中，研究团队开发了不依赖模板的基因组编辑修复（Template-Independent Genome Editing for Restoration，TIGER）平台，利用 CRISPR-Cas9 系统在突变点切割 DNA，然后巧妙利用细胞自身的 DNA 修复机制（主要是非同源末端连接，NHEJ），诱导插入或缺失一定数量的核苷酸，从而将错误的阅读框“移回”正确位置。这种方法无需向细胞内递送正确 DNA 模板，简化了治疗策略，降低了技术复杂性和安全风险，能够高效且精准地修复各种模型中的移码突变。

在这项研究中，研究团队发现了影响修复效果的核苷酸水平因素，并开发了一个评估 gRNA-Cas9 结果的评分系统，可以预测不同的 gRNA 引导 Cas9 切割后会产生怎样的修复结果。他们还微调了 inDelphi 算法，使其能准确预测针对单核苷酸移码的最佳治疗性 gRNA，极大地扩展了该技术的适用范围。

对于缺失突变，约 75% 能产生 ≥30% 的“框内产物”（功能蛋白），其中 38% 能实现完美的“野生型校正”；对于插入突变，约 50% 能产生 ≥30% 的框内产物，其中 65% 能实现“野生型校正”。这都足以恢复表型，表明了 TIGER 平台不仅有效，而且产生完美修复的比例相当高。

研究团队进一步评估了数据库（ClinVar）中 140 种常见的致病性移码突变，证明了 TIGER 平台具有广泛的适用性，不局限于某一种疾病或基因。

研究团队进一步在耳聋小鼠模型中进行了临床前验证，通过双腺相关病毒（dual-AAV）递送 SpCas9 和最佳 gRNA，成功将耳聋小鼠的听力阈值恢复到野生型水平，约 90% 的框内编辑是完美的野生型序列，证明了该方法的有效性和精确性。

总的来说，该研究通过创新的不依赖模板的基因编辑方法，实现了对对移码突变的高效、精准修复，并在动物实验中取得显著疗效，为移码突变导致的遗传疾病的治疗提供了一种强大且通用的新策略。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01635-5