Cell Host & Microbe | 洪洁/莫茜/陶悦/陈豪燕合作揭示肠道菌群介导的免疫—神经互作新机制

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一类以慢性肠道炎症为特征的复杂疾病，其反复发作和持续进展严重影响患者生活质量。近年来研究发现，在IBD患者及多种结肠炎动物模型中，肠神经系统普遍存在结构与功能异常，其中肠内在神经元（intrinsic enteric neurons,iENs）丢失被认为是推动炎症持续及疾病复发的重要因素。然而，导致肠神经元损伤的具体机制仍不明确。基于肠道菌群在IBD发生发展中的关键作用及其与肠神经系统之间的密切互作，本研究从“肠道菌群—免疫系统—神经系统”协同调控的全新视角出发，系统探讨特定致病菌在介导肠神经元损伤及疾病进展中的作用机制。相关研究为深入理解IBD的发病机制提供了新的理论依据，也为开发靶向肠神经保护的干预策略提供了重要线索。

2026年3月24日，上海交通大学医学院附属仁济医院 消化科洪洁研究员团队联合上海儿童医学中心莫茜研究员团队在Cell Host & Microbe上发表了题为GutpathogenClostridium symbiosumrewiresmacrophage succinylation todriveenteric neuron loss in inflammatory bowel disease的研究论文。团队 发 现，肠道条件致病菌Clostridium symbiosum产生的琥珀酸通过“H3K79succ/HK2”轴重编程巨噬细胞代谢并促进IL-1β分泌，继而激活肠神经元中的NLRP3 inflammasome，导致神经元丢失并推动炎症性肠病进展，揭示了肠道菌群介导的免疫—神经互作新机制。

本研究通过整合多队列转录组与宏基因组数据，系统分析了炎症性肠病（IBD）中肠神经元（iEN）丢失的特征及其潜在驱动因素。结果显示，IBD患者神经相关GO通路整体下调，神经元特征评分显著降低，且与疾病严重程度呈负相关。进一步在特异性消融肠神经元的小鼠模型中证实，iEN减少可显著加重结肠炎，提示肠神经元在维持肠道稳态中具有重要保护作用。基于多组学关联分析，研究鉴定出共生菌 Clostridium symbiosum 在低神经元特征评分及IBD患者中显著富集，其丰度与炎症水平呈正相关、与神经元标志物及神经元数量呈负相关，提示其可能是驱动iEN丢失的关键菌群。

在多种结肠炎模型中， Clostridium symbiosum 定植 显著促进肠神经元丢失并加重肠道炎症，而稳态条件下影响不明显。机制上，该菌不直接 作用于 神经元， 而是 通过分泌代谢物琥珀酸 (succinate ) 重编程巨噬细胞代谢，激活H3K79succ/HK2轴 ， 促进糖酵解并诱导IL-1β分泌。随后IL-1β作用于神经元，激活NLRP3 inflammasome通路， 最终 导致神经元 的 丢失， 从而建 立“菌群-代谢-免疫-神经” 的跨细胞调控网络 。

在干预层面， 本研究 进一步发现， Clostridium symbiosum 诱导的肠神经元丢失显著降低结肠组织中神经肽β-CGRP的水平，而外源性补充β-CGRP可有效缓解实验性结肠炎，提示肠神经元来源神经肽在维持肠道稳态及抑制炎症方面具有重要保护作用 。同时， 研究鉴定 出 来源 于 Clostridium symbiosum 特异性噬菌体的 裂解酶 phiCS-1 ，可 高效 清除该菌并 显著减轻由其介导的肠神经元 损伤和 炎症 反应 。

综上，本研究从肠道菌群调控免疫–神经互作的新视角出发，系统阐明了Clostridium symbiosum–succinate–巨噬细胞代谢重编程–神经元炎症小体激活的关键分子轴，揭示其在驱动iEN丢失及促进IBD进展中的核心作用。该研究不仅拓展了IBD发病机制的认知，也为靶向特定菌群、调控免疫代谢及保护肠神经功能提供了新的潜在干预策略，具有重要的科学意义和转化价值。

本研究由上海交通大学医学院附属仁济医院消化科研究员洪洁、上海儿童医学中心（现任职于四川省人民医院）研究员莫茜及陶悦、和仁济医院消化科研究员陈豪燕担任共同通讯作者。仁济医院上海市肿瘤研究所助理研究员赵影、仁济医院博士生宁立军及严宇青、仁济医院助理研究员丁金梅、上海市肿瘤研究所助理研究员于斌、中国科学院分子植物科学卓越创新中心博士生杨朋洁及上海儿童医学中心主治医师沈楠为共同第一作者。本研究得到了中国科学院院士、仁济医院消化科主任医师房静远教授的大力支持。同时，中国科学院分子植物科学卓越创新中心姜卫红研究员，浙江大学医学院附属口腔医院段胜仲教授，上海市胸科医院心内科李若谷主任及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王红艳教授在研究过程中提供了重要帮助与支持。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312826000880

制版人： 十一

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