AbMole丨Trametinib（GSK1120212）：一种MEK1/2抑制剂的应用机制

Trametinib（GSK1120212）是一种高选择性的MEK1/2抑制剂，在多种细胞和动物模型中被广泛用于探究RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的功能。

在细胞实验中，Trametinib（CAS No.：871700-17-3）以纳摩尔至微摩尔浓度范围显示出显著的抑制活性：例如，在KRAS突变的结肠癌Caco-2细胞中，低剂量Trametinib（曲美替尼）即可抑制p-ERK表达并抑制细胞增殖，同时呈剂量依赖性上调抗凋亡蛋白Bcl-xL；在头颈鳞癌（HNSCC）细胞系中，Trametinib（GSK1120212）处理可显著下调MYC表达并诱导自噬，而联合自噬抑制剂如氯喹（Chloroquine）可进一步增强细胞死亡[1]；Trametinib（JTP-74057）在黑色素瘤细胞中能诱导YAP1核转位，而敲低或者抑制YAP1可协同抑制细胞生长[2]；Trametinib（GSK1120212）在胃癌、肝癌、神经母细胞瘤及髓母细胞瘤等多种癌细胞系中，均表现出剂量依赖性的抗增殖效应，如在肝细胞癌（HCC）细胞中能显著抑制细胞增殖，并降低Ki-67（一种细胞增殖标志物）表达[3]；Trametinib（GSK1120212）在SHH型髓母细胞瘤（MB）中，显著减少了肿瘤球的大小、干细胞增殖及迁移能力[4]。

在动物实验方面，Trametinib在多种异种移植或同源移植小鼠模型中展现出良好的体内活性：例如，在CHP-2人源前列腺癌（cPCa）细胞构建的裸鼠皮下移植模型中，Trametinib经过口服给药（0.3-1.0 mg/kg ）能剂量依赖性地减小肿瘤体积、降低p-ERK水平和Ki-67表达，且未观察到明显毒性[5]；Trametinib在头颈癌PDX模型中，可实现高达72%的肿瘤体积缩减[6]；Trametinib（JTP-74057）在神经母细胞瘤小鼠模型中，联合JAK2抑制剂Ruxolitinib（INCB18424） 可有效抑制由间充质干细胞介导的肿瘤生长[7]。在结直肠癌裸鼠模型中，Trametinib与PI3K/mTOR抑制剂GSK2126458（Omipalisib，GSK458）联用可抑制肿瘤生长，机制涉及克服Trametinib诱导的PI3K-AKT通路代偿性激活[8]；此外，Trametinib在免疫缺陷NSG小鼠重建的皮肤移植模型中，可调节T细胞反应，延长移植物存活[9]。

范例详解

Cancer Cell. 2018 Sep 10;34(3):411-426.e19

实验人员在上述文章中使用了Abemaciclib（LY2835219）、AZD1775（Adavosertib）、Trametinib（GSK1120212）。研究人员通过整合基因组、表观基因组和蛋白质组学分析，揭示了横纹肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma, RMS）的细胞起源和抑制靶点，发现RAS/MEK/ERK/CDK4/6、G2/M和未折叠蛋白反应（UPR）等信号通路在RMS中失调。由AbMole提供的Abemaciclib、AZD1775、Trametinib等被研究人员用于处理RMS原代细胞或原位患者衍生异种移植（O-PDX）裸鼠模型，以探究与RMS有关的信号通路、潜在靶点和肿瘤抑制方案，最终结果表明AZD1775、Irinotecan（CPT-11） 、Vincristine 的组合具有最高的肿瘤抑制率。

图 1. Preclinical Testing of AZD1775 and Ganetespib

参考文献及鸣谢

[1] Yang, C.; Pang, X.; Teng, S.; et al. MYC Overexpression Enhances Sensitivity to MEK Inhibition in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. International journal of molecular sciences 2025, 26 (2).

[2] Hu, R.; Hou, H.; Li, Y.; et al. Combined BET and MEK Inhibition synergistically suppresses melanoma by targeting YAP1. Theranostics 2024, 14 (2), 593-607.

[3] Zhou, X.; Zhu, A.; Gu, X.; et al. Inhibition of MEK suppresses hepatocellular carcinoma growth through independent MYC and BIM regulation. Cellular oncology (Dordrecht, Netherlands) 2019, 42 (3), 369-380.

[4] Borlase, S.; DeCarlo, A.; Coudiere-Morrison, L.; et al. Cross-species analysis of SHH medulloblastoma models reveals significant inhibitory effects of trametinib on tumor progression. Cell death discovery 2023, 9 (1), 347.

[5] Kobayashi, M.; Onozawa, M.; Watanabe, S.; et al. Establishment of a BRAF V595E-mutant canine prostate cancer cell line and the antitumor effects of MEK inhibitors against canine prostate cancer. Veterinary and comparative oncology 2023, 21 (2), 221-230.

[6] Vigoda, M.; Mathieson, C.; Evans, N.; et al. Functional proteomics of patient derived head and neck squamous cell carcinoma cells reveal novel applications of trametinib. Cancer biology & therapy 2022, 23 (1), 310-318.

[7] Borriello, L.; Nakata, R.; Sheard, M. A.; et al. Cancer-Associated Fibroblasts Share Characteristics and Protumorigenic Activity with Mesenchymal Stromal Cells. Cancer research 2017, 77 (18), 5142-5157.

[8] Chen, J.; Dai, J.; Kang, Z.; et al. A combinatorial strategy for overcoming primary and acquired resistance of MEK inhibition in colorectal cancer. Experimental cell research 2020, 393 (1), 112060.

[9] Chauveau, C.; Nerriere-Daguin, V.; Fourny, M.; et al. MEK inhibition prevents human skin graft rejection by promoting CD8(+)TCF1(+) over CD8 effector T cells. iScience 2025, 28 (9), 113310.