首次发现！曹雪涛团队最新PNAS

过度的先天免疫激活会导致炎症失控以及多种炎症性疾病。膜相关 Toll 样受体 4（TLR4）的正常 N-糖基化对于其向细胞膜的运输以及后续的先天激活至关重要，然而调节这一过程的机制仍不为人所知。

2026年3月18日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在PNAS在线发表题为“Calsyntenin-3 suppresses inflammation via inhibition of TLR N-glycosylation and membrane localization”的研究论文，该研究通过全基因组 CRISPR 筛选，发现 calsyntenin-3（CLSTN3）是巨噬细胞中 TLR4 触发的炎症的有效抑制剂。

从机制上讲，CLSTN3 与寡糖基转移酶（OST）亚基 DDOST 结合，抑制其与催化亚基 STT3A 的相互作用，并阻碍 OST 复合物的组装，从而减少 TLR4 的 N-糖基化和膜转运。此外，CLSTN3 还抑制其他 TLR（包括 TLR3、TLR7 和 TLR9）的膜转运和激活。此外，CLSTN3 的表达在多种炎症性疾病中降低，并与脓毒症中的细胞因子表达呈负相关。总之，该研究结果表明，CLSTN3 通过抑制糖基化来控制膜相关 TLR 的转运，从而抑制炎症，为干预炎症性疾病提供了一个靶点。

膜定位的先天免疫受体能够识别病原体或损伤相关的分子模式，并启动先天信号传导，这对于宿主的防御和监测至关重要。然而，这些受体的过度或失调激活会导致持续且未解决的炎症，这与多种炎症性疾病的发病机制有关，包括炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）、阿尔茨海默病（AD）和败血症。针对先天信号通路的现有疗法无法实现难治性炎症性疾病的长期缓解或永久治愈。因此，迫切需要新的靶点和策略来预防慢性炎症性疾病。

先天免疫传感器的亚细胞定位与其功能密切相关。之前的研究强调了免疫受体转运在控制感染和炎症中的重要作用，通过揭示内皮选择素的结合能够促进细胞质中干扰素-γ（IFN-γ）受体 II 的膜转运，从而增强巨噬细胞对抗细胞内细菌感染的活性。通过 EFHD2 抑制 TNF 受体 I 的内化能够抑制肠上皮细胞的凋亡，从而保护肠道免受炎症的影响。Toll 样受体 4（TLR4），作为先天免疫的主受体，已被证明是炎症性疾病的关键调节因子。同样，从内质网（ER）到细胞膜的转移使 TLR4 能够感知环境的变化，并启动信号级联反应，从而产生促炎性细胞因子和 IFN。然而，关于 TLR4 在细胞表面的调节机制仍不清楚，值得进一步探索。

文章模式图（图源自PNAS）

Calsyntenin-3（CLSTN3）是一种具有钙离子结合能力的 I 型跨膜蛋白，包含两个类似cadherin的结构域，主要在细胞质膜、内质网和高尔基体中表达。研究表明，CLSTN3 通过与后膜neurexins以钙离子依赖的方式结合，介导兴奋性和抑制性突触的发育。值得注意的是，遗传学和临床研究表明，CLSTN3 可能与帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的发生有关。同时，越来越多的证据表明，由先天免疫信号触发的神经炎症正成为神经退行性疾病的主要致病因素之一。然而，CLSTN3 在免疫系统中的作用尚未得到明确，其在各种膜性细胞器上的功能也尚不明确。因此，研究 CLSTN3 在炎症反应调节中的作用是很有意义的。

该研究通过全基因组 CRISPR 筛选技术确定了 CLSTN3 是一种能抑制 TLR4 介导的炎症反应的因子。在巨噬细胞中缺失 CLSTN3 会显著促进促炎细胞因子和 I 型干扰素的产生，从而导致炎症无法得到解决。CLSTN3 通过抑制 TLR4 的 N-糖基化来限制巨噬细胞表面 TLR4 的定位，从而有助于维持免疫稳态。此外，该研究还发现了 CLSTN3 在抑制其他膜相关 TLR（包括 TLR3、TLR7 和 TLR9）的膜转运和信号传导方面具有类似的作用。这些结果加深了对调控 TLR 功能定位的分子机制的理解，为膜相关先天传感器在炎症反应调节中的作用提供了见解。

参考消息：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2528269123