Nature：钟超/乔治·丘奇合作构建细胞比例控制的合成基因线路，让单个细胞自主构建出“细胞社会”

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在自然界中，生命的复杂性往往源于一个细胞的“智慧”。一个受精卵如何知道要变成多少心脏细胞、多少神经细胞？蓝藻在缺氮时，如何让一部分细胞专门固氮、另一部分专心光合作用？这些神奇的现象背后，藏着一个共同的秘密——细胞的分化与分工。

受自然启发，合成生物学家一直在思考：我们能不能也像“编程”一样，让细胞按照我们设定的规则，自主分化成不同功能的子细胞，并且精准控制它们的数量和分工？这不仅能帮助我们理解生命的奥秘，还能为生物制造、组织工程等领域带来革命性的工具。

2026 年 3 月 19 日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所钟超研究员团队与哈佛大学乔治·丘奇（George Church）教授团队合作 （安柏霖、Tzu-Chieh Tang、张倩为论文共同第一作者） ，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Synthetic circuits for cell ratio control 的研究论文。

研究团队开发了一套基于重组酶的“细胞分化编程装置”，让单个细胞能够像一位“细胞社会的建筑师”，自主构建出功能多样、比例可控的“细胞社会”。

给细胞装上一个“命运开关”

丝氨酸重组酶是一类能够特异识别 DNA 位点序列（att：attB 与 attP）并催化位点特异性重组的基因操作工具。当 attB 与 attP 两个位点同向排列时，重组酶可介导两者之间的 DNA 片段发生切除；当两个位点反向排列时，则可催化位点间序列发生不可逆翻转。由于这种重组过程具有明确的方向性和较高的可预测性，丝氨酸重组酶非常适合用于构建可编程、可扩展的细胞状态转换体系。

研究团队首先设计了一个精巧的“二元分化装置”。简单来说，他们在细胞的基因组中安装了一个“开关”，这个开关由三个特殊位点（attB-attP-attB）组成，两侧分别连接红色和绿色荧光蛋白基因（图1）。在初始状态下，开关是“关闭”的，细胞不发光。当研究人员加入诱导信号后，重组酶 Bxb1 被激活，它会随机选择与左侧或右侧的位点发生一次不可逆的“切割重组”，从而打开对应一侧的开关——细胞要么变成红色，要么变成绿色，并且这个决定会一直遗传下去。更神奇的是，红绿两种细胞的比例并不是完全随机的，而是呈现出稳定的规律（图1）。这意味着，研究人员可以通过设计这个“开关”，来预测和控制最终群体中两种细胞的各自占比。

图1. 细胞二元分化基因线路的设计原理和验证。单个细胞被诱导后，随机分化为红色或绿色子代，这一机制在细菌、酵母和哺乳动物细胞中均得到验证。

调出理想的“细胞比例”

如何才能精确控制这个比例？研究团队像调音师一样，对“开关”的各个部件进行了细致调节。他们发现，改变两个 att 位点之间的 DNA 序列、调整 DNA 片段的长度、甚至微调位点上的单个碱基，都会显著影响重组酶的“选择偏好”，从而改变红绿细胞的比例（图2）。

图2. 调控细胞比例的关键因素（通过调节DNA臂长，绿色细胞比例可从3.6%连续变化至82.6%；通过组合不同位点变体，比例可在13.4%至68.3%之间灵活调控）。

通过优化这些参数，团队最终实现了从约0.1%到99.9%的连续比例调控——就像一个“细胞调色盘”，想要多少比例的红色细胞，就能调出多少。团队还建立了一个数学模型，可以根据设计好的“开关”结构，直接预测最终红绿细胞的比例，准确率高达88.7%。这意味着，细胞分化从“碰运气”变成了“可设计”。

细胞学会“乘法运算”

单个“开关”只能产生两种细胞。如果想要更多类型的细胞怎么办？团队提出一个巧妙的办法：在同一个细胞里安装多个互不干扰的“开关”。Bxb1 重组酶有一个有趣的特点：它识别的位点在核心的双碱基区域有几个“变体”（比如GA型、GT型、CC型等），不同变体之间互不识别、互不干扰。这就像给每个“开关”配了不同的钥匙，同一个重组酶可以同时打开多把锁，却不会串门。

当团队在酵母细胞中同时安装三个互不干扰的“开关”时，单个祖细胞可以同时分化出8种不同荧光颜色的子代细胞，而且每种颜色的比例，恰好等于三个“开关”各自打开概率的乘积，这意味着细胞学会了“乘法运算”（图3）。

图3. 并联正交基因线路实现8种细胞状态（三个互不干扰的分化装置并联，单个祖细胞可分化出8种不同荧光的子代，实际比例与理论计算值高度吻合）。

这个发现还有一个妙用：如果想让某种稀有细胞的出现概率降到极低（比如千分之一），只需要把多个产生这种细胞的“开关”串联起来。比如，一个开关产生某种细胞的概率是 1/10，两个串联后就是 1/100，三个串联后就是 1/1000。这种对“稀有事件”的精确控制，对于形态发生、安全机制等生命过程至关重要。

逐级分化，协同分工：可编程细胞的功能化应用

干细胞并非一步到位地分化出所有细胞类型，而是逐级、有序地分化。研究团队受此启发，设计出“串联式分化线路”，实现了类似的分步控制。

以两层分化为例：先加入第一层诱导信号（β-雌二醇），一部分细胞会直接分化为蓝色细胞，另一部分则进入暂时的“可塑状态”；接着，再加入第二层信号（aTc），可塑状态的细胞继续分化出绿色与红色细胞。这个过程如同预设好的程序，层次清晰、顺序分明（图4）。

图4. 串联基因线路实现顺序分化（两层串联线路使祖细胞按顺序分化为蓝、绿、红三类细胞，比例与理论预测一致）。

在功能应用上，研究团队展现了该系统的灵活性。

首先，构建“菌群调色板”：让祖细胞分化出可“合成紫色的紫罗菌素”与“合成橙色的β-胡萝卜素”两种细胞，并通过调控比例，使整个菌群表现出从深紫到亮橙的连续色彩变化（图5）。

更进一步，团队将该装置系统应用于纤维素降解。他们将三种纤维素酶基因（EG2、CBH2、BGL1）分别分配至三类子代细胞中，使单个祖细胞自主分化成一个分工明确的“纤维素降解联合体”。在优化比例后，联合体的降解效率不仅远高于野生型酵母，甚至可与同时表达三种酶的工程酵母的降解速率媲美，而后者因细胞代谢负担过大，生长速度远低于联合体酵母（图5）。

图5. 菌群调色板与纤维素降解

更重要的是，这套策略的核心价值在于：把所有功能程序预先整合在同一个祖细胞中，让它到目标环境中“就地分化、就地干活”，避免了传统方法需要分别培养多个菌株、再人工混合的繁琐流程。

当细胞学会“自己搭积木”

如果细胞不仅能分化成不同功能类型，还能按照预设规则“自己组装”成特定的空间结构，那会是怎样一番景象？

团队将分化装置与细胞表面黏附分子相结合，给不同类型的子代细胞装上了不同的“分子魔术贴”。在酵母中，他们设计了一个三元子代分化系统：红色细胞展示 Ag3 黏附蛋白，绿色细胞展示 Ag1，蓝色细胞同时展示能分别与红、绿结合的 Nb1 和 Nb3。结果显示，蓝色细胞就像“分子双面胶”，将红色和绿色细胞紧密连接在一起，形成红-蓝-绿相间的复杂聚集体（图6）。

图6. 酵母子代自组装形成的复杂聚集体

在哺乳动物细胞中，这一行为更为精密。团队引入 SynNotch 接触依赖信号系统：分化出的“发送细胞”表面展示配体，“接收细胞”表达对应受体。只有当两种细胞直接接触时，接收细胞才会被激活，开始表达黏附分子。实验显示，约 100 个始祖细胞在 96 小时内自主分化、聚集，最终形成具有内部结构的多细胞聚集体（图7a-c）。当研究人员使用不同黏附蛋白组合时，细胞还展现了“自我分选”能力——同类聚集，异类分离，形成边界清晰的“细胞区室”，模拟了胚胎发育中不同组织层分离的早期过程（图7d-f）。

图7. 细胞自组织形貌构建

展望：从“培养细胞”到“培育器官”

这项研究构建了一个模块化、可编程的细胞分化平台，实现了从单个祖细胞出发，对其分化出的多种子代细胞的类型、比例、时间顺序进行精准定量控制，并进一步驱动功能群落的形成和复杂多细胞形态的构建（图8）。

该平台不仅是合成生物学中的一项关键工具，也为未来组织工程与再生医学的发展拓展了新的可能性：

1）统一“种子细胞来源”，从一个干细胞样祖细胞出发，自主分化出所有所需细胞类型，比例精确可控，无需从不同来源获取多种细胞，提升了细胞制备的一致性与可溯性；

2）实现“自下而上”组装，让细胞自己决定如何排列、如何连接，形成的组织更接近天然状态，不再依赖外部支架；

3）提供“动态调控”可能，通过设计多层次分化线路，未来有望分步构建复杂的三维器官结构。

正如论文通讯作者钟超研究员所说：这不仅是在做微生物发酵，我们更希望推动这些‘智能细胞’成长为具有特定功能的“活体材料”——例如能够自我修复的生物皮肤、可响应需求合成药物的微型类器官，甚至可用于移植的人工组织雏形。

从精准发酵到组织工程，从环境修复到下一代智能活体材料，人类对生命的理解和调控能力，正从单细胞层面迈向多细胞社会性行为的程序化构建。我们正在步入一个从“培养细胞”向“培育器官”跨越的新阶段。

图8. 合成基因线路通过重组酶开关和反馈控制，对细胞群体比例进行程序化调控。其核心“比例引擎”能够协调不同谱系之间的平衡与功能分化，将原本随机的群体生长过程转化为受计算规则调控的多细胞组织过程。这一框架为活体材料、形态发生以及自适应生物制造系统的定量化设计提供了新的路径。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10259-3