小鼠实验有效的药物进入临床就失效？答案可能在它们的食盒里

在一排排恒温恒湿的实验动物房里，数以亿计的小鼠正吞食着色泽统一、成分精确的“标准餐”：纯化日粮。1976 年，美国国立卫生研究院推出 AIN-76 配方，1993 年升级为 AIN-93 系列，这种高度提纯的干预方式沿用至今，被公认为生命科学实验的“金标准”。然而，科学家试图将经过小鼠实验验证有效的新药应用到人类身上时，却往往陷入临床失败的泥潭。

答案最终还要回到纯化日粮上。近日，湖南农业大学文利新教授团队在国际顶级期刊《细胞-代谢》（Cell Metabolism）发表深度研究，揭示了一个令人警醒的事实：我们沿用了半个世纪的动物实验“金标准”，可能正因其过于“纯净”而构建了一个脱离现实的科学陷阱。

（来源：Cell Metabolism）

何为纯化日粮？

在生命科学研究中，实验动物的饮食主要分为两大类：纯化日粮（Purified Diets）与全食日粮（Whole Food Diets / Grain-based Diets）。

其中，纯化日粮是以酪蛋白、玉米淀粉、蔗糖等高度提纯的营养素为原料，根据特定配方精准勾兑而成。其最大优势在于成分清晰、配方极其稳定，能确保不同实验室、不同批次之间的实验具有高度的“可重复性”。

全食日粮则由玉米、小麦、豆粕等天然农产品直接加工而成。虽然营养成分波动相对较大，但它保留了天然食物中数以万计的“非必需”成分，如膳食纤维、植物雌激素、多酚类物质以及各类微量生物活性物质。因此，为了追求实验条件的极端可控，过去 50 年里，纯化日粮成为了研究者的首选。

图 | 纯化日粮（右）和全食日粮对比。（来源：https://doi.org/)

被扭曲的科学结论，80% 的 SCI 论文或许不可靠

文利新教授团队的质疑始于 2016 年一个“不寻常”的矛盾。在对比豆油与猪油对糖脂代谢的影响时，他们发现，同一种油脂，在不同的日粮背景下竟会得出截然相反的结论。基于此，团队首次提出了疑问：在研究环境中，以纯化日粮模拟替代实际生活中“五谷杂粮”全食日粮得出的科学结论是否正确？

2018 年，团队成员正式开展了一项名为“全食与纯化日粮对小鼠糖脂质代谢的影响差异及其机理”的研究。结果发现，在传统纯化日粮模型中，猪油被定义为破坏代谢稳态的“坏脂肪”；然而，当改用接近人类真实饮食结构的全食日粮时，适量摄入猪油反而显示出有益于机体代谢稳态的调控作用。论文成果被《食品与功能》（Food & Function）遴选为封面论文，这一发现也促使团队开始系统性审视纯化日粮的缺陷。

为了验证这一“方法论陷阱”，团队开展了一系列对比研究。例如，虾青素虽然在多种阿尔茨海默病动物模型中表现出卓越的神经保护和认知改善效果，然而，这些研究大多基于纯化日粮模型。

对比实验结果表明，在纯化日粮组，虾青素对小鼠认知功能障碍改善效果确实极其显著；但在全食日粮组，这种效果竟然消失了。团队还开展了基于两种日粮对低聚木糖的功能评价研究，结果同样出现矛盾。这进一步表明，同一种功能成分在不同饲料模型下，可能得出截然相反甚至互相矛盾的结论。

研究团队还注意到，抗癌药物他莫昔芬在富含天然植物雌激素的全食日粮中，药效会被显著削弱。而由于纯化日粮完全剔除了这些天然成分，研究人员在实验室里往往观察不到这种干扰，从而导致对药效的乐观误判。

这些发现很好地解释了为什么许多抗氧化药物在动物实验中表现惊人，但在临床试验中却往往折戟沉沙。因为全食日粮中的膳食纤维、植物雌激素等成分作为连接饮食、肠道菌群与代谢的关键纽带，改变了药物的作用环境。

一场越洋学术对话：精确控制 vs. 临床转化

为评估这一问题的普遍性，团队成员王吉、郭芳瑞等人耗时两年，检索了 PubMed 中 19,581 篇关于高脂饮食小鼠的论文。重点分析了 2023 年至 2025 年发表的 4,904 篇论文，结果发现，高达 80% 的研究使用纯化日粮，仅 7% 使用全食日粮；约 13% 甚至未标注饲料类型。

研究团队指出，当研究涉及饮食模式、肠道菌群或功能性成分评价时，将纯化日粮作为唯一标准，实际上是把一个重要的生物学变量当成了可以忽略不计的常量。这种方法学上的简化，导致了系统性的误差，甚至可能导致错误的科研结论。

论文 2025 年 12 月被《细胞-代谢》（Cell Metabolism）杂志接收后，迅速引起了期刊编辑部的高度关注，他们设立专题论坛，邀请美国麻省理工学院（MIT）的学者撰写了同期评述文章，，将两篇论文做成相互对话、互补的学术专题。

（来源：Cell Metabolism）

MIT 学者认为，纯化日粮并非一无是处。它提供了一个成分极其明确的研究平台，对于发现特定的饮食-微生物组-药物相互作用、进行单一营养素的功能缺失研究具有不可替代的价值，还能提高实验因果推断的准确性。

他们在文中举例，在纯化日粮构建的高脂饮食模型中，用猪油、牛油或黄油作为脂质来源时，能显著加速黑色素瘤模型中的肿瘤生长；而用椰子油、棕榈油或橄榄油时，即使造成同等肥胖程度，肿瘤生长却不受影响。这一发现正得益于纯化日粮能精准替换单一的脂质来源。

文教授的团队则重点强调，实验室的标准化不等于临床转化的可靠性。虽然纯化日粮在探索“机制”上更精准，但它由于缺失了天然食物中复杂的相互作用，其结论往往难以平移至人类。

两篇文章虽各有侧重，但最终的结论高度一致：科研人员必须根据其研究的具体科学问题，慎重选择饲料模型。对于涉及饮食模式、长期结局或整合食物基质的研究，关键发现必须在谷物型基础饲料或贴近人类饮食模式的体系中进行补充验证，才能最大化转化价值。

重审科学的方法论

湖南农业大学动物医学院院长易金娥表示，这项研究的价值不在于彻底否定纯化日粮，而在于提醒科研界：方法的精确不等于结论的正确。

（来源：Taconic Biosciences）

实验小鼠那色泽一致的颗粒粮里，不仅包含着营养，也包含着我们对生命的理解偏差。在追求“可重复性”的道路上，我们不应为了实验室内的整齐划一，而忽略了现实世界中生物学过程的复杂性。未来，在涉及人类疾病代谢与药物评价的研究中，引入更贴近人类饮食结构的日粮模型进行补充验证，或许将成为生命科学研究的新趋势。

参考来源：

https://mp.weixin.qq.com/s/C_ZpFYyOCsjqKPDccTOGTQ

https://news.hunau.edu.cn/zhyw/202603/t20260306_511387.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413126000100?via%3Dihub

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413126000045?via%3Dihub

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