双重靶向纳米粒子系统！浙江大学医学院附属第二医院发文：慢性化脓性关节炎治疗新策略

近日，浙江大学医学院附属第二医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting the PGRN-BMP Lysosomal Axis With NPs@PGRN Reverses Immunometabolic Dysfunction in Chronic Septic Arthritis”，本研究中，研究人员开发了一种靶向“PGRN-BMP-溶酶体”轴的双靶向纳米颗粒系统（NPs@PGRN）。NPs@PGRN 通过补充 PGRN 恢复溶酶体杀菌能力，显著降低细菌负荷，并将巨噬细胞免疫表型重新编程为抗菌能力。本研究阐明了脂质 - 免疫相互作用在慢性关节感染发病机制中的核心作用，并为此提供了新的治疗策略。

骨与关节组织细菌感染：血供限制与细胞内病原体导致的临床挑战

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骨与关节组织的细菌感染在骨科临床实践中仍是一个重大挑战。骨组织的血供有限，这阻碍了抗生素和效应免疫细胞向感染部位的充分输送。此外，诸如金黄色葡萄球菌（S. aureus）和某些革兰氏阴性（G−）细菌等病原体利用内吞机制侵入宿主细胞，从而躲避免疫监视和抗菌活性。这些细胞内病原体在宿主细胞内表现出极强的长期存活能力，最终导致难治性慢性化脓性关节炎。

NPs@PGRN 调节体内免疫环境并降低细菌负荷

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为了评估 NPs@PGRN 在体内的治疗效果，研究人员将纳米颗粒应用于慢性膝关节感染的小鼠模型。小鼠在第 0 天接受关节内低剂量细菌接种，从第 14 天开始接受 NPs@PGRN 治疗。治疗 2 周后，小鼠被安乐死以进行终点分析。

组织病理学分析（H&E 染色）显示两组均有明显的炎症细胞浸润和肉芽肿形成。然而，与 PBS 对照组相比，NPs@PGRN 治疗的小鼠在关节周围组织中表现出显著更多的中性粒细胞募集，这与血液中升高的外周中性粒细胞计数相一致——这是急性感染消退的临床标志。总的来说，NPs@PGRN 治疗显著减轻了感染的严重程度，表现为细菌负荷减少、体重恢复、关节肿胀减轻以及贫血参数改善。对关节周围软组织进行的 CFU 检测证实，治疗组小鼠细胞内细菌的持续存在得到了有效控制。

慢性感染中的免疫抑制微环境有利于细菌存活。NPs@PGRN 通过恢复巨噬细胞的免疫能力破坏了这种致病性微环境。体内流式细胞术显示，组织驻留巨噬细胞的 MHC-II 表达增强，PD-L1 表达受到抑制，表明从 M2 型向 M1 型极化转变。这些结果凸显了 NPs@PGRN 既能恢复巨噬细胞效应功能，又能重新编程全身免疫抑制环境的双重能力。

NPs@PGRN 在体内的治疗效果

结论

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总之，尽管初步结果表明，靶向 PGRN-BMP-溶酶体轴来调节巨噬细胞免疫功能的策略是有效的，但仍需进一步探索长期细菌感染如何改变 BMP 水平，并更好地理解该纳米系统的机制作用。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512133

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