Aging Cell丨揭示丙酮酸脱氢酶是抗衰老的强力靶点

古往今来，追求 返老还童、 长生不老一直是人类的终极梦想。细胞衰老的存在和蓄积是 机体 衰老的 根本 原因， 也与肿瘤等衰老相关疾病 的发生 密切相关 。 因此选择性清除衰老细胞有助于延年益寿。 尽管目前已开发出多种衰老细胞清除药物（ senolytics ）， 但 由于 它 们的靶点特异性不高， 导致 副作用大 、 选择性清除 效率 不佳。 因此，深入了解衰老细胞的 特异性 表型 能够更好地支持 抗衰老 药物的研发。

细胞 衰老大致可分为复制性衰老和应激诱导性衰老 两类 ，其中多种应激状态 ， 特别是DNA损伤 能够造成应激诱导性衰老 。

近日， 哈尔滨医科大学医学遗传学实验室周春水教授领导的研究小组 在Aging Cell杂志发表了题为Decreased Glucose Metabolism and Declined Chaperones Are Unique Features Required for the Survival of Senescent Fibroblasts and Pyruvate Dehydrogenase Is a PotentSenolyticTarget的文章， 建立了电离辐射诱导的衰老成纤维BJ细胞，通过定量蛋白组学分析，他们发现了178种细胞内蛋白，其丰度增高或降低4倍以上。信号通路及功能验证证实，低水平的糖代谢和低丰度的分子伴侣家族是衰老成纤维细胞最主要的特征。 抑制丙酮酸脱氢酶（PDHA）或谷氨酰胺分解酶（GLS1）或分子伴侣Hsp90蛋白的活性 ， 能够 选择性杀伤衰老成纤维细胞， 证实 三羧酸循环 （TCA cycle） 以及分子伴侣蛋白是衰老细胞生存和维持的必要 条件。让人 惊喜 的是， 丙酮酸脱氢酶抑制剂 和 分子伴侣Hsp90蛋白抑制剂 联合应用 ，不仅显著提高了 衰老 细胞的选择性杀伤效率，而且明显改善了D-半乳糖诱导的衰老小鼠的身体机能。 这些结果均提示丙酮酸脱氢酶是抗细胞衰老的强有力靶点，特别是与其他 靶点的 抗衰老药物联合 使用 ， 会 发挥 更好的 抗衰老效果 。

本研究的合作者哈医大附属第二医院杨宇教授 说 ： “ 以往对 细胞 衰老的研究主要聚焦于衰老相关的分泌 表型（SASP） 及 衰老相关 基因 的 转录重编程 ，对 衰老 细胞内部的蛋白变化特征知之甚少 。本研究 利用 定量蛋白组学揭示了丙酮酸脱氢酶是抗衰老的强有力靶点， 将为 新型 抗衰老药物 的研发 、 恶性 肿瘤 的治疗和其它 衰老 相关疾病的改善， 提供 理论依据 和药物靶点 。 ”

该研究的定量蛋白组学数据采集部分得到了哈佛医学院 ThermoFisher 多重蛋白组学中心的支持，衰老小鼠模型的机能 测试 得到了中国工程院张学院士领衔的黑龙江省儿童发育与遗传重点实验室的大力帮助。周春水教授指导的博士研究生章铭珠 、 胡子琪和朴晟文为本文的第一作者 。

原文链接：https://doi.org/10.1111/acel.70434

制版人：十一

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