Oncogene丨于宇/张宏权/朱卫国团队发现靶向表观遗传因子SUV39H1甲基化抑制乳腺肿瘤生长的新机制

近日， 北京大学基础医学院、北京大学国际癌症研究院于宇/张宏权教授 团队，联合 深圳大学医学部基础医学院及卡尔森国际肿瘤中心朱卫国教授团队 ， 在Oncogene上在线发表了题为Arginine methylation-dependent stabilization of SUV39H1promotes breast cancer growth的长篇研究论文 ，揭示了精氨酸甲基转移酶PRMT1通过介导组蛋白甲基转移酶SUV39H1的甲基化修饰，增强SUV39H1蛋白稳定性，进而促进乳腺癌进展的新机制。 该成果不仅为乳腺癌治疗提供了新的潜在靶点，还阐明了一种基于蛋白质相互作用界面的靶向治疗新策略 。

组蛋白 H3K9 三甲基化（ H3K9me3 ）是异染色质形成与维持的核心表观遗传标记，其水平稳态对 维持 基因组完整性 至关重要 。 SUV39H1 作为催化 H3K9me3 生成的关键甲基转移酶，其蛋白 稳定性 的精确调控直接决定 H3K9me3 稳态的维持。近期，中山大学康铁邦教授团队在 Science 上 报道了靶向降解 SUV39H1 以负向调控 H3K9me3 稳态的机制；而本研究则揭示了一种与之互补的正向调控 H3K9me3 稳态 的 新范式 。我们发现 PKC 信号通路介导的 SUV39H1 第 391 位丝氨酸（ S391 ） 磷酸化可显著增强其与蛋白精氨酸甲基转移酶 1 （ PRMT1 ）的结合，进而促进 PRMT1 对其第 378 位精氨酸（ R378 ）的二甲基化修饰。 该 甲基化 修饰可以 阻断 E3 泛素连接酶 MDM2 与 SUV39H1 的 结合，抑制 SUV39H1 的 泛素化，从而 增强 SUV39H1 的稳定性 。基于此机制，我们设计并合成了靶向 PRMT1–SUV39H1 互作界面的穿膜肽；该肽在体内外均能 特异性干扰二者结合，有效降低 SUV39H1 甲基化水平， 并显著抑制乳腺肿瘤生长。综上，本研究系统阐明了一条“ 磷酸化 — 甲基化 — 泛素化 ” 的级联调控轴，不仅拓展了 H3K9me3 稳态调控的理论框架，也为靶向干预 SUV39H1 翻译后修饰、开发新型表观遗传治疗策略提供了坚实的机制基础与明确的转化路径。

工作模型

北京大学基础医学院博士研究生 赵玮、王戈、王鹏及 中国医学科学院药物研究所 助理研究员 马博 为论文的第一作者。北京大学基础医学院 于宇副教授 和张宏权教授、 深圳大学医学部基础医学院 朱卫国教授 为论文的共同通讯作者 。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03712-0

制版人：十一

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