Adv Sci丨提出基于液-液相分离的溶酶体靶向肽凝聚体递送体系，并建立CoaLPD

近日， Advanced Science 杂志发表了题为：Coacervate-Mediated Lysosome-Targeting Antibody Delivery for Protein Degradation的文章 ，围绕膜蛋白靶向降解过程中“抗体跨膜转运效率不足以及胞内溶酶体定向递送能力有限”这两个核心瓶颈，提出了一种基于液-液相分离的溶酶体靶向肽凝聚体递送体系，并据此建立了CoaLPD（ Coa cervate-mediated L ysosome-targeting P rotein D egradation）策略。该工作将相分离 多肽、 蛋白递送与靶向蛋白降解有机结合，为癌症相关膜蛋白的受体非依赖性降解提供了新的技术路径。

在研究设计上，作者以具有溶酶体分选能力的四肽 Asn-Pro-Gly-Tyr（NPGY） 为基础，依据相分离分子的“sticker-and-spacer”设计原则，通过引入疏水基团和亲水连接单元，对原有可溶性肽序列进行结构改造，成功获得能够在水相环境中发生液-液相分离并形成微滴状凝聚体的肽分子。经筛选后，作者确定了生物相容性更优的候选体系，并将其命名为 LSP-Coa （ L ysosome- S orting P eptide Coa cervates）。

理化表征结果显示， LSP-Coa 具有典型液态凝聚体特征，包括液滴融合行为、较快的荧光漂白恢复能力以及稳定的微滴形貌。此外，该体系在PBS及含血清培养条件下均表现出较好的稳定性，并具备较高的蛋白包载能力。这些结果表明， LSP-Coa 不仅是一个相分离形成的软物质递送载体，同时也具备进一步开展胞内功能递送的基础。

在细胞实验中，作者证实 LSP-Coa 能够自发进入细胞，并与溶酶体产生显著共定位，说明其兼具跨膜递送与溶酶体导向双重能力。进一步研究发现， LSP-Coa 可有效包载多种蛋白，并将其递送至细胞内；当蛋白与 LSP 通过共价方式偶联后， 蛋白 的溶酶体靶向效率进一步提升。机制分析提示，该体系的细胞摄取涉及多种内吞途径，其中巨胞饮作用可能占据更主要地位，且其胞内转运并不完全依赖经典早期内体途径。

在靶向蛋白降解方面，作者分别构建了曲妥珠单抗（trastuzumab）和西妥昔单抗（cetuximab）的 LSP 偶联物，并借助 LSP-Coa 将其递送入细胞。结果表明，该体系能够有效介导 HER2 与 EGFR 的选择性降解；其中，抗体经 LSP 偶联后，降解效率较未偶联形式更高。研究还进一步证明，该平台可实现两种膜蛋白的同步降解，并较单一靶点处理表现出更强的细胞增殖抑制作用，提示其在联合干预多条致癌信号通路方面具有潜在价值。

机制验证结果显示， LSP-Coa 介导的蛋白降解主要依赖溶酶体途径，而非泛素-蛋白酶体系统；溶酶体抑制剂可显著阻断其降解效应。除抗体介导的膜蛋白降解外，作者还发现 LSP-Coa 可增强 PROTAC 分子的胞内摄取，从而提高其对 BRD4 的降解效率，提示该平台在提升其他降解工具递送效率方面亦具有拓展潜力。

在体内实验中，作者在 HER2 阳性乳腺癌荷瘤小鼠模型中验证了该策略的抗肿瘤效果。结果显示，负载曲妥珠单抗偶联物的 LSP-Coa 能显著抑制肿瘤生长，降低肿瘤组织中的 HER2 表达水平，并诱导更明显的肿瘤细胞坏死，而整体耐受性良好。

总体而言，该研究一方面构建了兼具自发入胞与溶酶体靶向能力的肽凝聚体平台；另一方面提出了受体非依赖性的膜蛋白降解新范式。该工作不仅拓展了相分离材料在生物医学递送中的应用场景，也为癌症相关膜蛋白的精准清除提供了新的方法学基础，在靶向蛋白降解与抗癌治疗研究领域具有较强的启发意义。

该工作由香港中文大学化学系 程凯博士、 夏江 教授 团队与华中科技大学赵元 弟 教授 团队合作完成，聚焦相分离凝聚体介导的溶酶体靶向递送与膜蛋白降解研究。 香港中文大学化学系 的 袁丁栋 博士为论文的第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202520441

制版人：十一

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