我国科学家开发线粒体移植新技术，为重大疾病“细胞器治疗”提供新策略

来源：IT之家

3 月 18 日，中国科学院广州生物医药与健康研究院细胞器与干细胞研究组与多单位合作在 Cell 期刊上发表了题为“Transplantation of encapsulated mitochondria alleviates dysfunction in mitochondrial and Parkinson's disease models”的研究论文。

在这项工作中，研究团队开创利用红细胞膜包裹健康线粒体，制备“线粒体胶囊”，突破性实现了高效的线粒体移植，应用这一技术，研究团队成功降低了线粒体遗传病病人细胞的线粒体 DNA 突变率，拯救了细胞代谢功能缺陷；同时，在帕金森症、利氏综合征、线粒体 DNA 缺失综合征等多种疾病动物模型中，成功实现在体移植和治疗。本研究深入验证了“细胞器治疗”前沿技术概念的有效性，为下一步面向线粒体遗传性疾病的临床应用转化奠定了基础。

线粒体作为细胞的能量工厂和代谢中心，拥有独立的 DNA，在细胞生长、分化及衰老等生命过程中起着核心作用。线粒体 DNA 与蛋白突变导致超过 1/5000 的线粒体遗传病。通过在胚胎水平进行线粒体置换可以成功干预线粒体 DNA 突变遗传病的代际传播，但无法治疗线粒体疾病患者本人。更加重要的是，线粒体功能损伤是神经退行性疾病、代谢性疾病、心力衰竭等多种重大疾病的关键原因。如果能够对患者体内的病变细胞或组织进行高效的线粒体移植，就能治疗众多由线粒体功能障碍引起的难治性疾病。

图 1 线粒体胶囊移植策略图

图 2 线粒体胶囊移植过程图

研究团队创造性利用红细胞与线粒体组装获得“线粒体胶囊”，实现了高效、可控的线粒体移植。该“线粒体胶囊”可以将供体线粒体高效送达受体细胞，并可以与受体细胞内源线粒体融合，实现线粒体功能性整合。

需要指出的是，裸露线粒体移植导入效率低于 5%，而使用“线粒体胶囊”投递效率高达 80%，在功能验证实验中，“线粒体胶囊”挽救了线粒体 DNA 完全缺失的 ρ0 细胞，使其恢复了线粒体 DNA 编码基因的转录，恢复线粒体膜电位以及有氧呼吸。“线粒体胶囊”移植也成功降低了线粒体遗传病患者细胞的线粒体 DNA 大片段缺失，以及 MELAS 综合征患者细胞中的线粒体 DNA 点突变（m.3243A>G），患者细胞受损的有氧呼吸链复合物活性得到了恢复，细胞活力得到提升。

图 3 电镜下的线粒体胶囊

研究团队进一步使用小鼠和食蟹猴为模型，进行在体线粒体移植实验，并成功将线粒体移植到肝脏、肌肉、大脑皮层等多个组织器官。研究团队进一步在三种极具代表性的难治性疾病动物模型中开展了在体验证 —— 利用帕金森症小鼠模型，研究团队发现无论通过静脉注射或者脑定位注射“线粒体胶囊”，都能有效挽救帕金森小鼠多巴胺神经元缺失，恢复小鼠的运动能力和平衡能力。对于利氏综合征小鼠模型（Ndufs4-/-），“线粒体胶囊”移植显著提升小鼠的运动能力，有效延长其寿命，恢复毛发生长。对于线粒体 DNA 缺失综合征小鼠模型（DGUOK-/-），“线粒体胶囊”移植能够拯救肝细胞中线粒体 DNA 的耗竭，改善肝脏代谢功能。这一系列研究为神经退行性疾病、线粒体遗传病等疾病的治疗提出全新有效方案。

图 4 “线粒体胶囊”移植显著缓解线粒体疾病和帕金森症模型动物的功能障碍

再生医学的“细胞治疗”是通过移植整个细胞来修复组织，而该团队实现的“细胞器治疗”技术作为先进生物治疗技术前沿 —— 直接移植细胞内的功能性“器官”来修复病变细胞。这意味着，未来或许可以将健康的线粒体作为一种“药物”，直接“投递”到患者体内，修复病变组织和病变器官的功能。