Cell Metab | 皮肤发炎，肠道为何“遭殃”？ 黄立豪团队合作揭示银屑病远程指挥炎症性肠病新机制

银屑病是一种典型的自身免疫性疾病，其影响远不止于皮肤。流行病学证据已反复证实，银屑病患者不仅心血管疾病风险显著升高，还常伴随代谢紊乱，其罹患炎症性肠病的风险亦显著增加。然而，皮肤局部的炎症究竟如何“远程调控”这些远端器官，其背后的机制长期以来悬而未决。

黄立豪青年研究员此前在Cell Metabolism(2019) 发表的一项关于银屑病心血管并发症的研究中揭示，银屑病皮肤病灶可“编程” IL-17 + T 细胞，使其定向归巢至动脉，通过分泌IL-17驱动血管基质重塑，进而诱导组织胆固醇积累，最终导致血管僵硬度增加及动脉粥样硬化风险上升。该研究提出，靶向 IL-17 的疗法或可作为银屑病合并动脉粥样硬化的潜在特异性干预手段【1】。然而， anti-IL-17 治疗在某些情况下反而可能增加肠炎的风险【2】，并且临床上观察到皮肤炎症与肠炎风险增高之间的关联，其内在机制始终未明。这一现象提示，银屑病所诱发的肠道炎症可能涉及完全不同的免疫应答机制。因此， 如何精准识别并靶向银屑病导致不同共病的病理机制，仍是该领域亟待突破的科学难点 。

2026年3月18日， 复旦大学代谢与整合生物学研究院黄立豪青年研究员团队与合作者 在 Cell Metabolism 发表了文章 Psoriasis modulates inflammatory bowel disease risk and intestinal epithelium lipid metabolism via IL-1β-producing macrophages ，揭示了银屑病远程指挥炎症性肠病新机制。

研究始于临床观察：银屑病患者血浆中脂多糖和可溶性CD14水平升高，提示肠道屏障受损。 更关键的是，摄入标准化脂餐后，重症 银屑病患者 餐后乳糜微粒甘油三酯水平显著低于中度患者，而血浆脂蛋白脂酶活性无差异，指向肠道本身存在脂质转运障碍。

小鼠模型复现了这一现象：银屑病 小鼠灌油 后血脂降低， 小 肠上皮细胞内堆积了大量甘油三酯。无菌小鼠实验排除了菌群干扰。单细胞测序发现，小肠固有层中一群IL-1β高表达的巨噬细胞扩增5-7倍，这些巨噬细胞部分来自外周招募，部分源于局部增殖。 它们通过IL-1β直接作用于肠上皮细胞，导致脂质滞留 。

脂质堆积不仅是代谢异常的表象，更直接加剧肠道炎症。IL-1β使肠上皮对铁死亡诱导剂更敏感，而阻断脂质 分泌输 出本身，就足以增加肠道通透性，提示脂质滞留是肠道屏障的“破坏者”。

为了探寻核心机制，研究团队再次回到临床 队列，用纳米颗粒追踪分析和电镜发现：重症银屑病患者乳糜微粒颗粒数量减少，而大小不变，提示APOB48蛋白输出受损是核心缺陷。

为深入探究机制，团队自主研发了 APOB光转换报告小鼠 。该小鼠的APOB蛋白携带光转换荧光标签，经紫外光照射后由绿转红，可像“时间戳”一样追踪蛋白从合成到降解的全过程 ，以 实现对于乳糜微粒的实时追踪 。 利用这一系统，研究者发现：银屑病小鼠肠道内APOB荧光信号显著减弱，血浆APOB48水平降低。为直接验证IL-1β对APOB蛋白的作用，团队从APOB光转换小鼠中分离肠道类器官，用IL-1β处理并追踪红色荧光衰减。结果显示，IL-1β显著加速 APOB 降解，而蛋白酶体抑制剂MG132可阻断这一效应，这一现象在细胞系中同样得到验证。更有趣的是，当同时阻断合成与降解后，IL-1β处理的细胞中APOB48反而累积 , 提示 IL-1β不仅促进 APOB 降解，还可能损害分泌效率 ， 导致肠上皮脂质堆积，进而增加铁死亡敏感性，加剧肠道炎症。

上述发现进一步揭示， 银屑病共病的发生机制具有鲜明的组织特异性。与心血管病变中 IL-17 的主导作用不同，银屑病相关的肠道病变由 IL-1β 驱动 ，其核心病理环节在于肠上皮细胞的脂质外排障碍。这种因组织微环境差异而导致的对同一系统性炎症信号的差异化解读，深化了我们对于银屑病共病异质性的理解，也为实现精准医学干预下的“分而治之”提供了重要依据。

图 1 . 研究示意图。

此项工作结合临床队列、动物实验及独创的光转换报告系统，成功揭示了一条由皮肤至肠道的“远程调控”通路：银屑病通过 IL-1β+ 巨噬细胞导致肠上皮脂质堆积，从而增加肠炎易感性，为自身免疫病共病研究提供了全新视角。 研究的临床意义在于：重症银屑病，尤其是合并肠道症状的患者，或需纳入更密切的肠道监测；而干预 IL-1β 通路及皮肤炎症，可能实现“一箭双雕”，同时惠及皮肤与肠道。此外，团队开发的新型工具鼠，也为未来 APOB 相关脂蛋白（如乳糜微粒、低密度脂蛋白）的代谢研究开辟了新途径。

复旦大学代谢与整合生物学研究院 博士研究生 吴嘉琪、刘双双 以及硕士 但维为论文共同第一作者。复旦大学代谢与整合生物学研究院黄立豪青年研究员、复旦大学人类表型组研究院王嘉希青年副研究员、 复旦大学附属华山医院颜克香主治医生 为本文共同通讯作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00057-4

制版人： 十一

参考文献

[ 1] Huang, Li-Hao et al. “Interleukin-17 Drives Interstitial Entrapment of Tissue Lipoproteins in Experimental Psoriasis.”Cell metabolismvol. 29,2 (2019): 475-487.e7. doi:10.1016/j.cmet.2018.10.006

[2] Hueber, Wolfgang et al. “Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn's disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial.” Gut vol. 61,12 (2012): 1693-700. doi:10.1136/gutjnl-2011-301668

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