Adv Mater | 贺祖宏/陈雄团队开发多功能自组装肽系统预防噪声性听力损失

噪声性听力损失（Noise-Induced Hearing Loss, NIHL）是全球范围内最常见的职业性和环境性听力损伤类型。长期或高强度噪声暴露会破坏内耳氧化还原稳态，导致线粒体功能障碍和活性氧（ROS）过度积累，最终引发耳蜗毛细胞、螺旋神经节神经元等关键细胞的不可逆凋亡，造成永久性听力下降。目前，临床上缺乏有效的预防性干预手段，这一领域存在巨大的未满足医疗需求。

近日，武汉大学中南医院耳鼻喉科贺祖宏教授、陈雄教授团队联合武汉大学中南医院脊柱与骨肿瘤科李景峰教授、东南大学柴人杰教授和胡杨楠教授等，在Advanced Materials期刊发表研究论文Multifunctional Self-Assembling Peptide System for Preventing Noise-Induced Hearing Loss。该研究创新性地提出了一种通过延长组装基序构建多功能自组装肽的策略，成功开发了具有抗氧化和抗凋亡双重功能的肽-微藻复合递送系统，为内耳疾病的预防性治疗提供了新的解决方案。

研究亮点

1. 创新设计策略：单一肽分子实现多功能整合：研究团队将甲状旁腺激素片段PTH1-34与延长的RADA36自组装序列通过柔性连接子偶联，构建了多功能自组装肽NPR36。与传统共组装多种功能肽的策略相比， 这种“ 单体整合”方式无需平衡各组分浓度比例，避免了因某一组分浓度低于治疗阈值而导致的疗效损失，确保每个肽分子都具备完整的多功能性。

2. 智能缓释系统：纳米纤维实现持续药物释放：NPR36通过非共价相互作用自组装形成纳米纤维，在降解过程中可持续释放活性肽分子，维持治疗部位的有效药物浓度。研究团队将NPR36纳米纤维与聚多巴胺包覆的钝顶螺旋藻（Spirulina platensis）结合，形成纤维-微藻复合物（SP-PDA-NPR36），进一步增强了载药能力和缓释效果。

3. 协同保护作用：双活性组分联合发挥抗氧化与抗凋亡效应：该系统中的NPR36和 钝顶 螺旋藻来源的藻蓝蛋白均具有抗氧化和抗凋亡活性。分子对接模拟显示，两者均能与内耳毛细胞特异性蛋白Prestin具有亲和力，提示其可直接作用于毛细胞发挥保护作用。

4. 明确的分子机制：激活Nrf2-HO-1和PI3K-Akt信号通路：RNA测序和Western blot分析表明，GPP/SDPR通过激活Nrf2-HO-1抗氧化信号通路和PI3K-Akt抗凋亡信号通路，上调Nrf2、HO-1、SOD2、Bcl-2等保护性蛋白表达，下调促凋亡蛋白Bax表达，从而有效清除ROS、恢复线粒体膜电位、减少线粒体DNA泄漏。

5. 显著的听力保护效果：动物实验验证疗效：在噪声性听力损失小鼠模型中，GPP/SDPR 经过中耳注射给药后，听性脑干反应（ABR）阈值显著改善，毛细胞存活率明显提高，带状突触损伤得到有效缓解。组织学分析显示，该系统能有效保护柯蒂氏器和螺旋神经节神经元的结构完整性。

技术原理示意图

该递送系统的工作流程如下：首先，将NPR36自组装肽纳米纤维负载于聚多巴胺包覆的 钝顶 螺旋藻表面，形成SP-PDA-NPR36复合物；然后将其分散于明胶-苯硼酸-聚乙烯醇（GPP）水凝胶中，构建GPP/SDPR递送系统。中耳腔注射给药后，水凝胶在中耳腔停留约7-10天，逐步降解释放NPR36和藻蓝蛋白，药物通过圆窗膜渗透进入内耳，协同发挥听力保护作用。

研究意义与展望

该研究提出了通过延长组装基序构建多功能自组装肽的创新策略，克服了传统方法中激素衍生肽与短自组装骨架偶联时存在的空间位阻和静电排斥问题。这一策略不仅适用于听力损失预防，还可拓展至其他需要多功能肽治疗的疾病领域。

更重要的是，该研究开发的GPP/SDPR系统具备良好的临床转化潜力：水凝胶具有自愈合、可注射和组织粘附特性，便于临床操作；硼酸酯键交联的水凝胶不受环境温度影响，适应更广泛的注射环境；所有组分均具有良好的生物相容性和安全性。这一预防性干预策略有望为噪声性听力损失的高危人群（如军人、工厂工人、音乐家等）提供有效的听力保护方案。

武汉大学中南医院耳鼻喉科李嘉文 博士 、郝卓文 博士 、柯芳子 博士 、卜川 博士 为论文共同第一作者。贺祖宏教授、柴 人 杰教授、李景峰教授、陈雄教授、胡杨楠教授为共同通讯作者。

https://doi.org/10.1002/adma.72706

制版人：十一

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