Cell | 衰老小鼠大脑中细胞类型特异性转座子去甲基化和TAD重塑

大脑衰老是神经退行性疾病的主要风险因素，但背后的表观遗传机制长期未能阐明。随着年龄增长，大脑中负责注意力、记忆、情感和运动功能的区域发生深刻变化，严重影响生活质量。DNA甲基化作为一种稳定的表观遗传修饰，在神经元等终末分化细胞中持续存在，与神经功能和行为密切相关。然而，这些表观变化究竟是程序性调控还是随机漂变的结果，一直困扰着科学界。转座子的异常激活和三维基因组结构的破坏也被认为与衰老和神经退行性疾病有关，但缺乏细胞类型分辨率的系统性研究。

2026年3月12日，《Cell》杂志发表了由索尔克生物研究所Joseph R. Ecker团队领衔完成的研究论文《Cell-type-specific transposon demethylation and TAD remodeling in aging mouse brain》。该研究由第一作者曾秋瑞（音译，Qiuirui Zeng），通讯作者为M. Margarita Behrens和Joseph R. Ecker。研究团队整合单细胞甲基化测序、单细胞染色质构象捕获和空间转录组技术，构建了涵盖8个脑区、132,551个单细胞甲基组和72,666个联合染色质构象-甲基组的小鼠大脑衰老图谱，系统揭示了细胞类型特异的表观遗传衰老特征。

研究人员通过对2、9、18月龄小鼠进行精细脑区解剖，结合sn-mC-seq3和sn-m3C-seq技术，获得了覆盖36种主要细胞类型的多组学数据。他们发现非神经元细胞表现出更显著的年龄相关甲基化变化区域，其中少突胶质前体细胞变化最为丰富。神经元中年龄低甲基化区域显著富集AP-1转录因子家族基序，而胶质细胞中年龄高甲基化区域则富集Sox家族基序。通过整合染色质可及性数据，研究证实这些甲基化变化与染色质状态的动态变化密切相关。

研究团队发现转座子甲基化模式能够同时区分细胞类型和年龄分组。通过对基因组进行500bp窗口扫描，他们在染色体13上鉴定出一个富含逆转录转座子的衰老热点区域，该区域呈现13倍的LTR-ERV1-MuRRS-int亚家族富集。有趣的是，兴奋性神经元表现出比抑制性神经元更显著的转座子去甲基化，特别是在LTR区域。以CA1-ProS兴奋性神经元为例，LTR-ERV1热点区域在衰老过程中呈现去甲基化伴随染色质可及性增加和RNA表达上调，且该模式在多个脑区中保守存在。

在三维基因组层面，研究揭示了衰老过程中拓扑关联结构域边界的普遍增强。通过对单细胞染色质构象数据的系统分析，他们发现兴奋性神经元表现出最多的年龄相关差异边界，其中93.7%的边界概率增加伴随绝缘性下降。重要的是，这些边界上的CTCF结合位点呈现染色质可及性增加，尽管其DNA甲基化水平在年轻动物中本就极低。边界增强可能导致启动子-增强子相互作用的丧失，边界邻近基因富集于阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白形成通路。

空间转录组分析揭示了同一细胞类型在不同脑区的异质性衰老响应。以齿状回颗粒神经元为例，仅前部海马的细胞表现出基于LINE转座子甲基化的年龄分离。免疫球蛋白重链基因IgM在前部海马齿状回颗粒神经元中特异性上调，伴随上游调控区域的DNA低甲基化和增强的染色质相互作用。少突胶质细胞中的补体成分C4b基因在后部脑片显著上调，主要集中于胼胝体白质和皮层下区域，提示白质在衰老过程中的易感性。

研究团队开发了基于Transformer架构的深度学习模型EpiAgingTransformer，整合DNA甲基化、染色质可及性和染色质构象等7种表观特征，预测年龄相关的基因表达变化。模型在10种细胞类型中平均达到74.5%的预测准确率，显著优于单一模态和逻辑回归模型。通过自注意力机制，研究揭示了不同基因的调控机制：Pcdh7在少突胶质细胞中的下调主要归因于染色质可及性变化，而Akt3在皮层神经元中的变化则与染色质环相互作用增强相关。

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