刘光慧等揭示“铁衰老”通路及干预策略

衰老是慢性疾病的首要风险因素。半个多世纪前提出的“自由基衰老理论”将氧化损伤与衰老联系起来，在衰老研究中产生了深远影响。然而，基于该理论的广谱抗氧化干预与健康获益之间的关联尚存争议，促使学界重新审视这一问题的答案：是否存在核心的分子通路，将氧化应激与机体的系统性衰退相偶联？能否基于新的机制认知，锁定可靶向干预的关键节点，实现有效的衰老延缓？

2026年3月11日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员，联合中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员，在Cell Metabolism发表题为Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates的研究论文。该研究首次提出并系统阐述的是一种由铁过载触发、长链脂酰辅酶A合成酶家族成员4（ACSL4）驱动、脂质过氧化介导的衰老程序化通路，并将其命名为“铁衰老（Ferro-aging）”。这一发现为理解氧化损伤与衰老的关系提供了更精细的分子框架，也为衰老干预开辟了新路径。

从“细胞死亡”到“细胞衰老”：铁代谢失衡驱动退行性病变的新视角

与既往聚焦于铁依赖的急性细胞死亡的研究不同，这项工作的核心在于揭示铁代谢失衡可驱动一种慢性、低度的细胞功能衰退过程。研究人员将这一状态命名为“铁衰老”，从概念上区别于急性细胞死亡事件。在铁衰老进程中，ACSL4驱动的脂质过氧化构成核心驱动轴，而机体内在的抗氧化系统则构成防御屏障。这一过程广泛存在于不同分裂能力的细胞类型中，即在增殖性的干细胞和终末分化的神经元中均可观察到铁衰老特征，提示该通路具有普遍的细胞学基础。这一概念的提出，将铁生物学从“细胞如何死亡”的视角，延伸至“细胞如何老去”的新维度。

构建完整证据链：从细胞、小鼠到非人灵长类

为验证这一概念，研究团队首先在人类细胞衰老模型和自然衰老灵长类模型中观察到，衰老细胞及老年灵长类多组织器官存在显著铁蓄积，并伴有脂质过氧化水平升高。在现象观察的基础上，团队进一步通过构建慢性高铁饮食小鼠模型验证因果关系，发现年轻小鼠连续饲喂高铁饲料2个月后，出现认知功能下降、运动能力减退等多系统功能衰退，表明长期铁摄入过量足以驱动多器官衰老表型。

机制解析锁定ACSL4为铁衰老的核心执行者。其在衰老细胞和多组织中表达上调，催化多不饱和脂肪酸酯化，促进脂质过氧化底物生成，将铁过载与氧化损伤紧密偶联。基于跨组织转录组分析，团队构建铁衰老特征基因集，其评分与组织衰老程度良好相关，为铁衰老的量化评估提供分子工具。从啮齿类到非人灵长类再到人类，铁衰老相关分子特征在不同物种间呈现一定保守性，提示该通路可能构成哺乳动物衰老的共性机制。

维生素C：从“广谱抗氧化剂”到“精准酶抑制剂”

在鉴定ACSL4为核心靶标基础上，团队进一步筛选可干预铁衰老的小分子药物。通过系统评估，发现维生素C能有效抑制ACSL4活性。分子互作揭示维生素C直接结合ACSL4蛋白特定口袋，抑制其酶活性，减少促氧化脂质合成。同时，维生素C还能激活抗氧化调控因子NRF2通路，增强细胞内在抗氧化防御能力，形成双重保护机制。这一发现将一个广谱的抗氧化剂重新定义为具有明确分子靶点的酶抑制剂，揭示了维生素C通过直接靶向ACSL4发挥抗衰老作用的新机制。

基因治疗新策略：靶向肝脏ACSL4实现系统性获益

在动物层面，团队探索了靶向ACSL4的基因治疗策略：利用基于CRISPR-Cas9的基因治疗载体，在老年小鼠通过静脉注射特异敲低肝脏中Acsl4基因。基因治疗干预不仅改善肝脏及多组织器官的衰老状态，还显著提升老年小鼠的认知能力和运动协调性，证明以肝脏为靶器官的ACSL4基因治疗是一种可行的衰老干预策略。这一“外周器官干预—系统性获益”的现象提示，通过延缓核心器官的衰老可能带来多系统功能改善。

灵长类验证：40个月长期干预显示多系统获益

为验证干预策略在高等动物中的效果，研究团队开展为期40个月的非人灵长类干预实验。非人灵长类与人类相似，自身无法合成维生素C，因此在该模型中验证维生素C的干预效果具有独特的转化价值。长期口服治疗剂量维生素C耐受性良好，显著降低老年猴子多组织中铁衰老相关分子特征及炎症水平。基于多器官表观遗传、转录组和代谢组的衰老时钟分析显示，维生素C显著降低大脑、皮肤、肾脏等器官的生物学年龄，并在海马和胰腺中逆转特定细胞类型的衰老程序。脑部MRI表明，维生素C可抵抗脑结构退变、改善连接完整性；代谢指标显示胰岛素抵抗和血脂异常得到缓解。

转化意义：为衰老及相关慢病干预开辟新路径

该研究系统阐释了铁-ACSL4-脂质过氧化这一程序化衰老轴心，并揭示其与NRF2等抗氧化防御系统之间的拮抗关系；建立了量化该过程的分子标志物体系，鉴定出核心调控靶点ACSL4，并在此基础上探索了基因治疗与小分子药物两种干预策略，形成了从机制解析到干预验证的完整研究闭环。该通路在不同分裂能力细胞中普遍存在，且从啮齿类到灵长类呈现进化保守性，提示铁衰老可能是哺乳动物衰老的一种共性机制。

在转化应用层面，该研究提供了两种互补的干预路径：一是基于CRISPR的ACSL4基因治疗，代表精准长效干预方向；二是维生素C作为直接ACSL4抑制剂，代表安全可及的日常干预策略。两条路径均指向铁衰老这一驱动多器官功能衰退的内在程序，为神经退行性疾病、代谢性疾病及心血管疾病的预警与干预提供了全新切入点。

围绕铁衰老这一新概念，仍有诸多科学问题有待解答，包括：ACSL4在不同细胞类型及衰老相关疾病中的精细调控机制；基因治疗与小分子干预的长期安全性；维生素C剂量与个体遗传背景对疗效的影响；循环中铁衰老标志物用于衰老度量与疾病预警的价值；以及长期铁摄入过量是否可能加速人体衰老进程及其临床相关性等。对这些问题的持续追问，将逐步深化人类对衰老复杂性的认知。

铁衰老——衰老及退行性疾病干预新靶标

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00053-7

专家点评

卞修武 （陆军军医大学，教授）

该研究首次提出并系统阐述了“铁衰老”的概念和内涵，将半个多世纪以来的自由基导致衰老的机制聚焦于一条由“铁离子蓄积启动、ACSL4核心驱动、脂质过氧化效应”构成的具体通路。这一机制的深入阐释，把衰老从氧化损伤过程的相对模糊性，锚定在至少一个可量化、可干预的分子事件（通路）上，为认识和理解多器官功能衰退的共性机制提供了新的视角与维度。在具体机制层面，这项研究明确了ACSL4在介导脂质过氧化与细胞衰老关系中的核心地位，并通过遗传学手段验证了这种因果关系。该项研究从人类细胞、小鼠模型到长达40个月的非人灵长类研究验证，获得了从机制解析到临床前实验的完整证据链，证实长期补充维生素C可减轻多组织铁衰老特征、逆转表观遗传和转录组年龄，并改善神经认知与代谢功能。在转化应用层面，该研究所发现的维生素C直接抑制ACSL4、激活NRF2防御通路的机制，打破了仅将其视为泛抗氧化剂的传统认识，为其双重保护效应的实际应用提供了科学基础；基于CRISPR的肝脏靶向ACSL4基因治疗策略，为衰老的精准干预提供了新的路径。综上所述，这是一项重要的衰老研究原创工作，为衰老及相关慢病的预警与防治提供了新的理论基础。

专家点评

刘兴国（中国科学院广州生物医药与健康研究院，研究员）

刘光慧研究员等近期提出“铁衰老”概念并完成系统论证，其价值在于为理解衰老机制与干预策略提供了一个可供检验的分子框架。

从氧化还原生物学看，该研究直面一个长期困扰领域的核心问题：氧化损伤究竟是衰老的诱因，还是伴随现象？半个世纪的观察性证据始终难以转化为稳定干预策略，根源在于氧化还原生物效应的复杂性被低估。该研究的突破在于将问题聚焦，即锁定铁离子触发的、由ACSL4执行的脂质过氧化通路。高铁饮食模型证实，单纯铁摄入过量足以诱发小鼠多器官衰老表型，而敲除ACSL4则可逆转这一过程，这意味着至少在铁代谢失衡这一分支路径中，氧化损伤与衰老表型之间建立了清晰的因果逻辑。

从药理学看，该研究的价值在于为一个经典分子赋予明确的靶点身份。维生素C长期定位模糊，虽有抗氧化活性但缺乏特异性，难以解释其体内复杂效应。该研究证实维生素C可直接结合ACSL4并抑制其酶活性，同时激活NRF2通路，从而将一个广谱抗氧化剂重新定义为具有分子靶点的酶抑制剂，其生物学效应远超传统认知的“自由基清除”范畴。这一机制在灵长类验证中得到支撑，超过3年的干预数据显示，口服临床治疗剂量维生素C可降低老年猴多组织铁衰老标志物，并在表观遗传、代谢层面呈现生物学年龄延缓。

值得关注的是，肝脏特异性敲除Acsl4可改善老年小鼠认知和运动功能，提示外周器官干预可能通过代谢重塑产生系统性获益，这对未来靶点选择与给药策略具有启示意义。总体而言，该项研究为氧化还原与衰老的关系提供了一个更具解析度的分析工具，也为维生素C找到了明确的分子靶点。两个学科的交叉点，正是“铁衰老”概念的实质价值所在，它为后续研究提供了一个可供检验和拓展的基础框架。

专家点评

王平（同济大学生命科学学院，教授）

与既往关注急性细胞死亡的研究不同，刘光慧研究员主导的这项研究发现铁过载可在亚致死强度下以慢性、渐进的方式逐步推动细胞功能衰退和多组织老化。基于这一发现，研究团队首次提出“铁衰老”这一全新概念，为理解退行性病变提供了新框架。

这一概念的提出源于团队前期一个值得关注的观察：衰老细胞和老年灵长类组织中，铁离子蓄积、脂质代谢酶ACSL4表达上调、脂质过氧化产物累积等分子特征持续存在，但尚不足以诱发急性细胞死亡，提示铁代谢存在一种此前未被关注的慢性失调模式。研究者将这一现象命名为“铁衰老”，以从机制层面区别于急性细胞损伤及死亡。这一概念的提出为后续开展代谢应激等领域的研究提供了新的方向，也为衰老及相关疾病的干预带来了新思路。

该研究系统解析了这条由铁代谢失衡驱动的慢性衰老通路。研究者通过遗传学手段明确了ACSL4的因果地位，发现细胞中敲低ACSL4可逆转铁离子诱导的衰老表型；在体内，老年小鼠肝脏特异性敲除Acsl4不仅改善局部衰老特征，还带来认知和运动功能的系统性改善。这些结果提示ACSL4可作为延缓衰老的有效干预靶点，也为开发相应的干预策略提供了实验支撑。

维生素C的发现是该研究的另一关键突破。铁代谢领域长期缺乏可直接靶向ACSL4的小分子工具。该研究通过化学生物学筛选证实，维生素C可直接结合并抑制ACSL4酶活性，为干预铁衰老提供了一个具备转化潜力的候选分子。这一发现与此研究组此前报道的维生素C延缓灵长类脊髓和卵巢衰老的研究形成呼应（Nature 2023；Cell Stem Cell 2025），共同指向其通过调控特定分子通路发挥系统性保护作用，而本研究进一步揭示了其直接靶点。

这项研究还提供了非人灵长类中长达40个月的干预数据。猴与人类相似，缺乏合成维生素C的酶，这使得在该模型上评估维生素C的干预效果具有独特的转化医学价值。研究发现，长期口服维生素C可降低多组织铁衰老相关分子特征，并伴随表观遗传年龄和生理指标的改善，为铁衰老通路在高等动物中的存在及其可干预性提供了直接实验支撑。

总体而言，这项工作揭示了一条由铁代谢失衡驱动的慢性衰老通路，为理解氧化还原紊乱与退行性病变的关系建立了可供检验的分子框架，也为衰老干预提供了新靶点。其意义在于将铁代谢的慢性失调模式纳入衰老研究视野，由此拓展了铁代谢的研究思路，也为更广泛地理解铁代谢相关的病理生理过程提供了新的视角。

制版人： 十一

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