Nat Commun：病毒也懂“借鸡生蛋”？冠状病毒改造tRNA修饰让蛋白生产提速，通用抗病毒靶点现身

回想过去几年的经历，那个看不见的敌人——新冠病毒，之所以能快速传播、疯狂复制，不仅因为它 “勤奋”，更因为它足够 “聪明”：会偷偷改造人体细胞的 “生产线”，为自身繁殖铺路。

近日，发表在

Nature Communications

来自西班牙庞培法布拉大学等机构的科学家发现，无论是致病性强的新冠病毒（SARS-CoV-2），还是仅引发普通感冒的HCoV-OC43，都会通过重编程转运RNA（tRNA）的表观转录组，改写细胞的蛋白合成规则，让宿主细胞全力为自己生产病毒蛋白。

这项研究的核心，聚焦于细胞里负责搬运氨基酸、组装蛋白质的tRNA。我们知道，基因密码存在冗余性，一种氨基酸可由多种同义密码子编码，而细胞会根据tRNA的丰度偏好使用特定密码子。

有趣的是，冠状病毒的基因组中，富含A/U结尾的“次优密码子”——这些密码子对应的tRNA在正常细胞中数量稀少，按理说会拖慢蛋白合成速度，但病毒却能反其道而行之，实现高效复制。

秘密就藏在tRNA的“化学修饰”上。tRNA上的化学修饰（即表观转录组）能改变其解码密码子的能力，让它们能处理原本不擅长的“工作”。

研究发现，冠状病毒感染细胞后，会触发DNA损伤和氧化应激反应——这种细胞的“危机状态”本是为了启动应急防御，但病毒却趁机“趁火打劫”，利用应激反应诱导的tRNA修饰重编程，让细胞的蛋白合成系统“为己所用”。

具体来说，病毒会靶向调控四种关键的tRNA修饰：肌苷（I）、Queuosine（Q）、5-甲基羧甲基尿苷/5-甲基羧甲基-2-硫尿苷（mcm5U/mcm5s2U）以及5-甲基胞苷/5-甲酰胞苷（m5C/f5C）。

这四种修饰能精准解码冠状病毒基因组中富集的A/U结尾密码子：比如mcm5U/mcm5s2U修饰会增强对Arg-AGA、Lys-AAA等A结尾密码子的识别，Q修饰则助力Asn-AAU、Asp-GAU等U结尾密码子的解码，而I修饰的下调会减少对病毒次优密码子的竞争，间接提升病毒蛋白合成效率。

更关键的是，这种重编程是通过调控 tRNA 修饰酶的表达实现的。研究发现，病毒感染后，负责mcm5U/mcm5s2U修饰的KIAA1456、ALKBH8酶，以及负责Q修饰的QTRT1/QTRT2复合物表达会上调，而负责I修饰的ADAT2 酶、负责f5C修饰的ALKBH1酶表达会下调。

这种酶类表达的动态变化，直接导致了tRNA修饰谱的改变，比如新冠病毒和HCoV-OC43感染后，都会出现mcm5U修饰升高、I/f5C修饰降低的特征，且这一现象在感染新冠病毒的叙利亚仓鼠肺部组织中也得到了验证。

值得注意的是，两种冠状病毒的重编程策略既有共性也有差异：两者都会下调I修饰、上调mcm5U修饰，但只有HCoV-OC43会显著上调Q修饰，这可能与低致病性冠状病毒更依赖Q修饰解码特定U结尾密码子有关。

而通过mim-tRNAseq技术分析发现，病毒对tRNA的改造主要是修饰已有分子，而非改变tRNA的整体丰度，这种“精准改造”能让病毒快速适配细胞的蛋白合成系统，避免引发过度的免疫警觉。

为了验证这一机制的关键作用，研究人员通过siRNA沉默关键修饰酶（如mcm5U通路的ELP3、Q通路的QTRT1），或过表达抑制性修饰酶（如I通路的ADAT2、f5C通路的ALKBH1），结果发现病毒蛋白的产量大幅下降。

这表明，这些tRNA修饰酶是冠状病毒复制的“通用命门”——无论病毒变异出何种毒株，只要依赖A/U结尾密码子的特征不变，就离不开对这些修饰通路的调控。

这项研究还揭示了一个更普遍的病毒生存策略：许多RNA病毒的基因组都富含A/U结尾密码子，它们都会利用宿主的应激反应重编程tRNA修饰，让“次优密码子”变成“最优密码子”，从而高效表达病毒蛋白。

而冠状病毒的独特之处在于，其U结尾密码子的占比异常高，对I和Q修饰的依赖也更为显著，这也解释了为何两种致病性差异巨大的冠状病毒，会共享这一核心复制机制。

回顾过去二十多年，从 SARS、MERS到新冠，冠状病毒三次跨物种传播，其可怕之处不仅在于致病性，更在于善于利用宿主细胞的资源。而这项研究的意义，不仅在于看清了病毒的“偷工减料” 骗局——不自己搭建生产线，而是通过改造tRNA修饰“借鸡生蛋”，更找到了冠状病毒家族的通用弱点。

未来，若能开发出靶向这些tRNA修饰酶的药物，就能从源头阻断病毒的蛋白合成，为应对新型冠状病毒提供广谱、高效的抗病毒策略，避免下一场大流行的发生。

人类与病毒的微观较量从未停止，而这项研究让我们在看清敌人狡猾本质的同时，也握住了更精准的“反击武器”。正如研究者所言，病毒的优势在于借力打力，而我们只要堵住它的“借力之路”，就能让它的复制速度彻底慢下来。

参考资料：

[1]Muscolino, E., Puig-Torrents, M., Buigues Bisquert, J. et al. Coronaviruses reprogram the tRNA epitranscriptome to favor viral protein expression. Nat Commun (2026). doi：10.1038/s41467-026-69700-w.

来源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

编辑 | 木白

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