上海
你有没有想过，大脑里有哪些“开关”在决定你是清醒还是睡着？科学家一直在寻找控制睡眠-觉醒转换的关键脑区。最近研究发现，一个叫腹侧下托（vSUB）的小区域，位于海马附近、常被认为和情绪与记忆有关，其实也是清醒状态的强力“助推器”。
基于此，武汉大学中南医院放射科徐海波教授、武汉大学基础医学院毕琳琳副教授研究团队（张雪芬博士和李一丹博士为共同第一作者）在著名期刊《Neuropsychopharmacology》杂志发表了题为“Ventral subiculum promotes wakefulness through several pathways in male mice”的研究，揭示了腹侧下托通过多条通路促进雄性小鼠的觉醒。
通过在小鼠体内进行光纤记录和多通道电生理记录，作者发现vSUB谷氨酸能神经元在觉醒期间表现出高活性。此外，激活vSUB谷氨酸能神经元可增加觉醒时间和类焦虑行为并诱导睡眠向觉醒的快速转换。进一步地，通过对vSUB谷氨酸能神经末梢进行光遗传学刺激以及对投射至特定脑区的vSUB谷氨酸能神经元进行逆行靶向化学遗传学激活，发现vSUB通过支配外侧下丘脑（LH）、伏隔核壳部（NAc shell）和前额叶皮层（PFC）来促进觉醒。然而，在这些靶区局部微量注射多巴胺D1受体或D2/D3受体拮抗剂可阻断化学遗传学激活vSUB通路所引起的促觉醒效应。最后，化学遗传学抑制vSUB谷氨酸能神经元则降低了觉醒水平。作者的研究揭示了vSUB谷氨酸能神经元通过多条神经通路在觉醒调控中发挥重要作用。
图一 vSUB谷氨酸能神经元在自发睡眠-觉醒周期中的神经活动
为评估vSUB谷氨酸能神经元在自发睡眠-觉醒周期中的生理实时活动，作者通过光纤记录技术记录了其钙信号活动。研究人员将GCaMP6f腺相关病毒（由CaMKIIα启动子驱动，特异性标记谷氨酸能神经元）注射到小鼠vSUB脑区，3–4周后在该区域植入光纤实时记录神经元活动，并同步通过EEG/EMG电极判断睡眠-觉醒状态。
结果显示：vSUB谷氨酸能神经元在觉醒和快速眼动（REM）。特别是在从深睡（NREM），神经元活性迅速上升；而从觉醒或REM转入深睡时，活性则明显下降。
进一步的电生理记录证实：这些神经元在觉醒和REM期放电更频繁；在小鼠从深睡转为清醒后约4秒，平均放电频率达到近7 Hz。
综上，vSUB谷氨酸能神经元很可能在促进觉醒和维持REM睡眠中起关键作用。
图二 化学遗传学激活vSUB谷氨酸能神经元可增加觉醒时间和类焦虑行为
研究人员通过化学遗传和光遗传两种方法特异性激活小鼠vSUB脑区的谷氨酸能神经元，发现：激活后显著促进觉醒：小鼠清醒时间明显延长，NREM和REM睡眠减少；光刺激甚至能在几秒内快速唤醒处于深睡或REM睡眠的小鼠；持续激活可维持更长时间的觉醒状态，但不影响后续自然睡眠补偿。
不过，CNO激活时在部分小鼠中观察到短暂类似癫痫的脑电活动并伴随δ波增强、θ波减弱。
更重要的是，激活这些神经元还引发了明显的类焦虑和回避行为：小鼠在旷场（）中央和高架十字迷宫开放臂停留更少（典型焦虑表现）；在实时位置偏好实验中，主动避开被光刺激的区域；但总运动量未变，说明行为改变并非由活动能力差异导致。
综上，vSUB谷氨酸能神经元不仅强力驱动觉醒，还与焦虑样情绪和环境回避密切相关，提示该脑区可能将“警觉”与“威胁感知”整合，协调生理与情绪反应。
图三 局部阻断多巴胺受体可消除激活vSUB通路所引起的促觉醒效应
研究发现，vSUB脑区的谷氨酸能神经元通过投射到NAc、LH和PFC，促进小鼠觉醒。当特异性激活这些通路时，小鼠清醒时间显著增加。
但若在这些靶区局部注射多巴胺受体拮抗剂（如阻断D1或D2/D3受体），这种促觉醒效应就被明显抑制，尤其在NAc和PFC通路中最为显著。
这说明：vSUB通过激活下游脑区的多巴胺信号来驱动觉醒，多巴胺在此过程中扮演了关键“接力”角色。
总结
本研究揭示vSUB谷氨酸能神经元通过多巴胺依赖的环路特异性机制促进觉醒并介导焦虑样行为，为睡眠-觉醒障碍及相关情绪疾病的干预提供了新靶点。
文章来源：
https://doi.org/10.1038/s41386-024-01875-6
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