Nature | Cyclin D3表达下调驱动的抗疟适应机制

撰文 | 阿童木

疟疾被认为是人类进化史上最强烈的自然选择压力之一。在数千年的流行过程中，疟原虫不仅造成巨大疾病负担，也持续塑造人类基因组结构。早在1949年，进化生物学家J. B. S. Haldane提出“杂合子优势”假说，认为β-地中海贫血等位基因的携带者在疟疾流行区可能具有生存优势【1】。这一观点随后得到大量流行病学与遗传学证据支持，多个与红细胞相关的遗传变异在疟疾高发地区呈现高频分布。

随着全基因组关联研究（GWAS）的开展，近年来已发现更多与疟疾严重程度相关的DNA变异，其中不少位点同时影响红细胞参数【2】。鉴于疟原虫必须在红细胞内完成关键生命周期阶段，红细胞的大小、数量及代谢状态，可能直接决定寄生虫复制效率。然而，这些遗传变异如何在分子层面同时调控红细胞表型并影响疟疾易感性，机制仍不清晰。

细胞周期调控基因CCND3编码 cyclin D3 ，是红系前体细胞终末分化过程中调控细胞分裂次数的关键因子【3】。位于其附近的SNP rs112233623-T与血红蛋白A2水平升高相关，在撒丁岛人群中频率显著高于北欧人群。邻近的rs9349205-A则被证实具有红系增强子活性，影响红细胞体积与数量。动物模型与原代细胞实验提示，CCND3表达水平变化可改变红细胞分裂次数，从而决定其大小与总数，提示 cyclin D3在造血稳态中具有关键作用 。

除调控细胞周期外，cyclin D3–CDK6复合物还可重塑葡萄糖代谢通路，将碳流重新分配至戊糖磷酸途径，增强NADPH生成与抗氧化能力【4】。这一代谢调控是否在红细胞发育过程中发挥作用，以及相关等位变异是否通过代谢重编程影响疟疾抗性，是理解“红细胞—代谢—疟疾”三者关系的关键。

近日，意大利国家研究委员会 Francesco Cucca 实验室等在

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Reduced cyclin D3 expression in erythroid cells protects against malaria

在人群遗传层面，研究者在撒丁岛SardiNIA队列中发现，位于CCND3红系增强子中的变异rs112233623-T与平均红细胞体积（MCV）、平均血红蛋白含量（MCH）及HbA2水平升高以及红细胞数量下降显著相关。条件分析显示，该变异主导该区域的血液学关联信号，而邻近位点rs9349205-A的表型效应在校正rs112233623-T后恢复为北欧人群中已知方向，提示 rs112233623-T是该区域影响红细胞性状的主要驱动变异 。

接下来作者利用功能实验进一步解析了其分子基础。rs112233623位于红系增强子核心区域。荧光素酶报告实验显示，携带rs112233623-T的增强子活性显著降低。序列分析发现，C→T转换破坏了转录因子SMAD3的结合位点，同时形成潜在的GATA1结合序列。电泳迁移率实验与染色质免疫沉淀结果一致表明， rs112233623-T抑制SMAD3结合，并改变局部转录因子结合模式，从而降低增强子活性 。

在体外分化的红系母细胞中，rs112233623-TT基因型表现出CCND3 mRNA与蛋白水平均下降。细胞周期分析显示G0–G1期比例升高，而S期及G2–M期比例下降，提示 G1–S转换延缓。由于 cyclin D3 决定终末分化过程中分裂次数， cyclin D3表达下降导致红细胞分裂减少，最终形成数量下降、体积增大的血液学表型 。这一结果在人群与实验模型之间形成一致证据链。

值得注意的是， cyclin D3–CDK6复合物除调控细胞周期外，还参与代谢通路调节 。既往研究显示，该复合物可促进葡萄糖碳流向戊糖磷酸途径，提高NADPH生成并增强抗氧化能力。红细胞缺乏线粒体，其抗氧化防御高度依赖戊糖磷酸途径维持还原环境。因此，CCND3表达下降是否会改变红细胞氧化稳态，是理解该变异功能后果的关键。

通过质谱检测证实， rs112233623-T纯合红细胞内ROS水平显著升高 。尽管升高程度低于G6PD-Med缺陷，但方向一致。进一步的体外感染实验显示，携带rs112233623-T的红细胞显著抑制疟原虫的体外发育。寄生虫在早期入侵阶段即出现效率下降，随后发育延迟并在多个周期内呈现累积抑制效应，ROS水平与寄生虫发育程度呈显著负相关。

这一观察提示， rs112233623-T通过降低CCND3表达而潜在削弱戊糖磷酸途径活性，提高红细胞氧化压力，从而限制寄生虫复制 。该机制在功能层面与G6PD缺乏相似，均通过调节氧化还原环境实现抗疟保护。然而，与结构性血红蛋白变异不同，rs112233623-T通过转录调控与代谢重塑实现效应，代表另一类适应性路径。

群体遗传学分析进一步支持该变异在撒丁岛 经历了正选择 。与匹配位点相比，rs112233623-T在群体间FST位于极高分位，iHS与xp-EHH指标显示延长的单倍型同质性，频率轨迹重构表明该等位基因在近历史时期持续上升。结合撒丁岛长期疟疾流行背景，这些结果支持其适合度优势源于抗疟效应。

综上所述，本研究解析了 CCND3基因红系增强子变异rs112233623-T的分子作用机制。该变异破坏SMAD3结合位点，降低CCND3在红系前体细胞中的表达，抑制G1–S转换并减少细胞分裂次数，导致红细胞数量下降、体积增大。CCND3下调削弱戊糖磷酸途径活性，降低NADPH水平并提高红细胞内ROS，从而显著抑制疟原虫生长。 群体遗传学分析显示该变异在疟疾流行地区受到正向选择，揭示了一条基于氧化应激的抗疟分子机制。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10110-9

制版人： 十一

参考文献

1. Haldane, J. B. S. The rate of mutation of human genes.Hereditas35, 267–273 (1949).

2. Timmann, C. et al. Genome-wide association study indicates two novel resistance loci for severe malaria.Nature489, 443–446 (2012).

3. Sankaran, V. G. et al. Cyclin D3 coordinates the cell cycle during differentiation to regulate erythrocyte size and number.Genes Dev.26, 2075–2087 (2012).

4. Wang, H. et al. The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival.Nature546, 426–430 (2017).

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