科普：组织学41-47

组织学41-编织骨和板层骨

• 骨是一种坚硬（但不脆）、重量轻的结构；

• 通常为圆柱状，具有较高的拉伸强度；

• 骨呈褐白色，表面光滑，是人体中最坚硬的器官，强度与钢管相同，但因其独特的结构，重量仅为钢管的1/3；

• 骨具有强化的、不对称的中空结构，能提供最大的强变与重量比；

• 尽管骨的大小和形状不同，但所有骨的组成成分均相似，骨皮质表面通常有骨外膜和骨内膜，骨皮质本身由密质骨（又称皮质骨）构成，骨内膜表面与髓腔形成分界，髓腔内含有不同数量的松质骨（由骨小梁构成）及脂肪、红骨髓、血管和神经。

• 组织学上，不管是密质骨还是松质骨、正常骨还是病变骨，骨基质都以 I 型胶原纤维排列为基础分为编织骨和板层骨；

• I 型胶原纤维是骨组织的主要结构蛋白，在编织骨中杂乱排列；

• 在板层骨中，I 型胶原纤维则在中央管（哈弗斯管）周围纵向或环形平行排列，形成骨单位（哈弗斯系统）；

• 编织骨形成于骨快速成骨期，由两种成分共同组成：一部分为胚胎发育期形成的骨皮质和骨小梁，另一部分是生长期婴幼儿和青少年继续发育形成的骨；

• 编织骨也可能是各种反应性成骨（骨折骨痂、骨膜感染）和肿瘤性成骨（Codman 三角、骨基质形成肿瘤）的主要成分；

• 编织骨富于细胞，骨细胞及其陷窝体积大，骨细胞随机排列，其长轴与邻近胶原纤维的方向平行；

• 编织骨的矿物质含量比板层骨高；

• 编织骨能够经受住各个方向的压力，使其快速形成、钙化和再吸收。

编织骨

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

• 正常情况下，整个成熟骨仅由板层骨组成；

• 与编织骨相反，板层骨的合成史缓慢，细胞数量少，骨细胞与其陷窝体积小，沿着较规则排列的胶原纤维呈较规则的分布；

• 板层骨的钙化过程也不同于编织骨，表现为缓慢发生，在有机基质开始沉积后持续较长时间；

• 钙化物含量随着磷灰石晶体数量的增加和体积增大而增高；

• 由于无机盐和胶原纤维排列有序，彼此紧密结合，板层骨与编织骨相比，具有较高的硬度和较大的拉伸强度，但弹性不如编织骨。

板层骨 （右下图：偏振光下所见）

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

• 板层骨和编织骨由成骨细胞生成；

• 成骨细胞形成散在的细胞群或单位；

• 二者的沉积方式是相同的，成骨细胞首先在钙化的软骨、先前形成的骨或胶原蛋白表面合成和分泌一层未钙化的 I 型胶原纤维（类骨质）和非胶原蛋白，然后调控其钙化；

• 板层骨的散在单位由成骨细胞沉积而成，它们通过黏合线（也称为反转线）彼此分离；

• 破骨细胞骨吸收后，成骨细胞在骨表面沉积形成黏合线；

• 黏合线在 HE 染色表现为1~5μm细线条，呈强嗜碱性；

• 黏合线由富含无机盐的胶原蛋白和非胶原蛋白组成；

• 有研究者认为黏合线是钙化“基质”的残余，这些基质在新骨形成的最初反转期分泌形成。

• 密质骨也称为皮质骨，质地坚硬，褐白色；

• 密质骨的厚度取决于其位置和力学需要，在扭转力大和承受力大的部位（如股骨干中段的内侧面、股骨干中段）最厚，而在扭转力小和传导承受力的部位（如邻近关节表面和椎体）最薄；

• 在生长发育早期，密质骨完全由编织骨构成，随着时间的推移，它逐渐发生改建，直至骨骼成熟，此时密质骨仅由板层骨组成；

• 成人密质骨由3种不同结构的板层骨构成：

环骨板、哈弗斯骨板和间骨板；

• 环骨板构成骨密质的内层和外层，为位于骨外膜下和骨内膜的数层结构，与骨长轴平行；

• 环骨板是最初沉积的皮质板，年轻人的骨皮质几乎完全由环骨板构成；

• 随着年龄的增加，对骨的机械应力也增加，许多环骨板被哈弗斯系统的哈弗斯骨板所取代（紧邻骨外膜下和沿着骨内膜的几层骨板除外）；

• 哈弗斯系统即骨单位，由环骨板的破骨性吸收而形成，一般开始于骨支质的骨内膜面，从骨外膜下表面开始的情况较少；

• 骨基质（简称骨质）吸收形成一个与骨长轴垂直或呈一定角度的管道（穿通管，又称 Volkmann 管）；

扁骨纵坏面，内部为密质骨，呈实性、褐白色，其间的圆洞是滋养动脉通路，红色区域是中央的骨髓

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

• 大量破骨细胞位于称为“切削锥”的管道前沿，管道内为疏松结缔组织，其内含有血管、神经、间充质细胞（包括干细胞），管道延伸很短的距离后，破骨活动开始集中于管道的一侧，其结果是新形成管道（哈弗斯管）的方向与骨的长轴方向平行；

• 位于管道内的破骨细胞活动使管道延长，当它们活跃时，新形成的破骨细胞以现环样或向心性沉积于骨板上；

• 任意一个骨板上的胶原纤维均彼此平行排列，但相邻骨板间的胶原纤维的间距稍有不同，这有助于增加骨皮质的生物力学强度，随着时间的推移，哈弗斯骨板增加，导致哈弗斯管直径变小，以致后期哈弗斯管较小，仅含有营养性血管和神经分支；

• 这些成分共同构成哈弗斯系统即骨单位；

• 成熟的哈弗斯系统为长圆柱形，直径25~125μm（平均50μm），最靠近髓腔者最宽；

• 它们形成遍布于整个骨皮质的复杂、分支、螺旋状并相互连接的网络；

2个相邻的成熟哈弗斯系统。它们均含有中央管、血管和周围的哈弗斯骨板，间骨板区域可见空的陷窝

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

• 不同骨中哈弗斯系统数量不一，取决于年龄、骨所受到的机械应力和重量的大小，因此骨易受年龄、其他生物学因素和遗传囚素的影响；

• 由于哈弗斯系统中的细胞（尤其是骨细胞）的营养支持取决于自身中央血管，因而每个哈弗斯系统都是一个相对独立的代谢单位；

• 正因为如此，与血管相距超过一定距离的骨细胞难以存活，因比，任何哈弗斯系统内所含的骨板层数有一个生物学限制；

• 骨细胞形成的网络通常限制于其发生的哈弗斯系统，这是由于骨细胞的细胞质突起通常也仅与同一系统内的骨细胞连接；

• 充满于哈弗斯系统之间的骨称为间骨板；

• 间骨板是形成哈弗斯系统的环骨板的残余，后者被破骨细胞活动所破坏；

• 间骨板形态不规则，呈几何状，有助于哈弗斯系统间的黏附，这种排列方式对维持骨皮质的完整性很重要；

• 间骨板内的骨细胞可因失去营养来源而坏死，最后留下空的陷窝；

• 黏合线是每个哈弗斯系统与间骨板的物理分界线；

• 当骨骼老化、接受各种压力和发生改建时，更多的哈弗斯系统形成并取代先前存在的间骨板，较旧的哈弗斯系统随后成为新形成的问骨板；

• 骨内膜是疏松结缔组织，沿着骨皮质的内表面和骨小梁的骨髓面分布，紧邻成骨细胞。

一、松质骨

• 松质骨又称小梁骨或海绵骨；

• 呈褐白色，有孔隙，位于髓腔内；

• 由骨小梁板和骨小梁柱组成；

• 成人松质骨是第4种类型的板层骨，其骨板与骨小梁的长轴平行；

• 在骨的发育过程中，松质骨由大量编织骨构成，其内为一个钙化的软骨核心（初级松质骨），最初形成于婴幼儿和儿童及含有软骨的修复性骨；

• 骨小梁通过外加生长而增大，即新形成的骨沉积于原有骨小梁的表面；

• 成人的松质骨呈板层状，其方向与机械应力有关，有助于沿不同方向支撑和分配较大的负重压力；

• 松质骨在骨的承重末端（如骨骺和椎体）最丰富，而在长骨的骨干中段含量较少；

• 较小的骨小梁无血管，而较大的骨小梁可含有小的哈弗斯样系统，包括哈斯骨板；

• 成熟骨小梁表面被覆静止的成骨细胞，以及邻近的骨内膜结缔组织；

• 在三维空间上，骨小梁通常是互相连接的骨板，其总的表面积非常大，约等于3个足球场的面积，这有利于骨骼改建和满足骨骼对机体代谢需要的快速反应能力；

• 成熟的骨小梁重度钙化，在相对静止的扁平成骨细胞下有薄层类骨质（1-3μm）。

成熟骨小梁由板层骨组成，胶原纤维与骨小梁的长轴平行

静止的成骨细胞被覆于板层骨的骨小梁表面

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

二、骨膜

• 骨膜由薄层的褐白色结缔组织组成；

• 覆盖于所有骨皮质的外表面；

• 儿童时期的骨膜与骨组织间的粘连较松散，而成人的骨膜则与骨组织牢固黏附；

• 儿童骨膜由外层的纤维组织和内层的细胞层（生发层）组成；

• 生发层由梭形的成纤维细胞、骨祖细胞和成熟的多边形成骨细胞组成，骨祖细胞的数量取决于个体年龄和特定区域中活性骨细胞的数量，在活跃的骨形成期数量特别多；

• 成人骨膜主要为纤维层，纤维层含成纤维细胞和宽大的 I 型胶原纤维，这些胶原纤维常与关节囊、肌腱和肌肉筋膜的胶原纤维相连；

• 在肌腱筋膜附着处，肌腱筋膜的胶原纤维穿透骨膜并锚定于骨上。

胎儿骨膜的外层纤维层。由厚的平行排列的胶原纤维束组成，内层的生发层含有梭形的骨祖细胞。成熟中的成骨细胞逐渐变为更明显的多边形，细胞质呈嗜碱生且更丰富。部分膜内编织骨正形成新的骨皮质。蓝色的区域是钙化的类骨质，上方粉红色区域则是未钙化的类骨质

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

组织学44-成骨细胞、破骨细胞

1.成骨细胞

• 成骨细胞对骨组织非常重要，与多种有机基质（类骨质）成分的生成、运输和排列有关；

• 启动和调控基质的钙化，并通过自分泌和旁分泌机制调控邻近成骨细胞、骨细胞和破骨细胞的活性；

• 所有骨的表面均覆盖成骨细胞，其生命周期从数月到数年，代谢状态与其形态密切相关：静止期呈梭形，而当骨快速形成时体积增大，呈多角形；

• 代谢活跃的成骨细胞直径 10~80μm（平均20~30μm），有丰富的双染性到嗜碱性胞质，直接与骨接触，细胞发出多个细胞质突起伸入并穿透骨，通过缝隙连接接触邻近的成骨细胞和骨细胞；

• 活化的成骨细胞核远离基质表面，常有一个明显的核仁和明显的核周空晕，后者是发育良好的高尔基体；

• 60%-80%的成骨细胞会发生凋亡；

• 残余的成骨细胞成为被基质包绕的骨细胞；

• 或随着其合成能力降低，成骨细胞变扁平和拉长，最终成为骨表面的一层细胞；

• 超微结构显示，活化的成骨细胞的细胞质含有丰富的颗粒状粗面内质网、大量高尔基体、线粒体和溶酶体，相反，静止期的成骨细胞的细胞质类似于静止期成纤维细胞。

代谢活跃的成骨细胞被覆于编织骨的骨小梁上。有些成骨细胞被基质围绕并形成骨细胞，处于多个分化成熟阶段。紧邻骨小梁的结缔组织内的梭形细胞可能是骨祖细胞

正在形成板层骨的代谢活跃的成骨细抱。经过脱钙处理的切片中不能识别薄层的类骨质。在图右侧，成骨细胞处于静止状态，细胞扁平，成为骨细胞伸入骨内。板层骨的骨细胞呈梭形，可见成骨细胞的树突伸入骨

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

2.破骨细胞

• 破骨细胞是终末分化的多核细胞，负责骨吸收；

• 生命周期仅数周；

• 在光镜下可识别的破骨细胞处于分化成熟阶段，具有生物学活性，位于其吸收钙化骨基质后形成的吸收陷窝（Howship 陷窝）内；

• 破骨细胞直径40~100μm，有极性，细胞膜一侧紧紧黏附于骨，剩余部分暴露于微环境内的细胞外液中；

• 破骨细胞的细胞核数量为2~100个，平均为4~20个；

• 在正常情况下，破骨细胞的细胞核数量一般不超过12个；

• 细胞核和邻近的明显的高尔基体一般远离骨吸收表面，其周围围绕着丰富的双染性细胞质；

• 邻近骨吸收表面的细胞膜有许多指状突起，可有效地增大表面积并形成所谓的刷状缘；

• 溶酶体与刷状缘融合，将内容物释放至吸收陷窝内，从而正式开始骨吸收过程；

• 破骨细胞的代谢活动具有锚定启动，这个过程会产生一个刺激信号，通过肌动蛋白丝网络传递到细胞核；

• 活化的细胞核协调骨吸收所需的复杂和短暂的细胞质和细胞膜改变；

• 与非钙化的骨和软骨相比，钙化的骨和软骨更容易有效地被破骨细胞吸收。

破骨细胞位于骨小梁的吸收陷窝（Howship 陷窝）内

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

组织学45-骨细胞

• 包埋于基质内的成骨细胞即为骨细胞；

• 半寿期约为25年；

• 成人骨中90%以上的细胞成分是骨细胞；

• 成人骨骼中，平均有420亿个骨细胞，其中910万是每天新生的细胞；

• 细胞体、细胞核和少量细胞质位于骨陷窝内；

• 细胞核较小，并非在每个切面上均可见，因此，在大多数骨组织切片上骨陷窝是空的；

• 骨细胞有许多细长的细胞质突起（树突状），这些细胞突起通过小管穿过基质，使骨细胞与周围的基质和细胞外液之间形成较大的接触面积；

• 据估计，成人骨骼包含3.7 万亿个骨细胞树突状突起，总长度为175000 km，形成23万亿个细胞连接；

• 骨细胞的树突通过缝隙连接与邻近的骨细胞和表面的成骨细胞相连；

• 缝隙连接促使细胞间小分子和生物产生的电位从一个细胞传递到另一个细胞，通过这种方式，骨细胞彼此相互联系，在整个骨组织中形成复杂而完整的网络；

陷窝内的骨细胞 许多细胞质突起穿过基膜，与相邻的骨细胞连接

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

• 骨细胞被认为是骨内的感觉细胞，通过广泛的信息网络调节机械负荷；

• 骨细胞的数量、大小、形状和位置因其所在骨的类型不同而不同；

• 编织骨中，骨细胞数量多、体积大且饱满；

• 由于骨细胞的长轴与邻近胶原纤维的方向平行，在编织骨中胶原纤维随机排列，因此编织骨中骨细胞的排列方向也是无序的；

• 板层骨中，骨细胞数量相对较少，体积小，多数为梭形，由于其排列方向与周围的骨板排列方向一致，因而排列比较有规则。

编织骨，胶原纤维随机排列，可见许多饱满且随机排列的骨细胞，其长轴与邻近的胶原纤维的方向平行

板层骨，骨细胞数量相对较少，排列比较规则，排列方向与周围的骨板排列方向一致

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

• 年龄是影响骨细胞数量的因素，骨细胞凋亡随着年龄的增加而增加，导致骨细胞密度降低；

• 骨细胞所具有的生物活性有助于维持骨组织的形态，并使骨可以对机体和代谢性需要迅速做出反应；

• 作为机械性感受细胞，骨细胞可将机械力转化为生物活性，物理性压力的检测使骨细胞产生和释放作用于前体细胞、成骨细胞和骨细胞的细胞间信号分子，然后，这些细胞可依据外部物理环境的需要，通过骨改建的方式改变骨的大小和结构（Wolff法则）；

• 骨细胞及其突起的广泛分布是维持无机盐稳态的基础；

• 骨细胞产生微离子流并对其做出反应，介导骨基质和细胞外液间的钙和其他离子的交换；

• 在一定条件下，骨细胞甚至可以通过一种称为骨细胞性溶骨的过程从钙化的基质中迅速释放钙和磷，这个过程在组织学上表现为陷窝腔增大；

• 骨细胞可分泌成纤维细胞生长因子-23 （FGF-23），负向调节甲状旁腺激素（PTH），FGF-23也是血磷调节所必需的激素，可通过调控肾小管重吸收磷来调节血磷水平；

• 骨细胞还可分泌通过Wnt/β-联蛋白途径抑制成骨的硬骨素以控制成骨活动，分泌 RANKL 和护骨因子（OPG）来控制破骨活动。

• 成年女性乳房内主要为脂肪组织，其大小主要受个体的体型影响，重量变化很大，30-1000g，亦可超过1000g；

• 乳房位于前胸壁的胸大肌前方，垂直方向上位于第2~6肋骨间，水平方向上内起胸骨旁，外至腋中线，部分乳房组织可伸入腋窝（斯潘斯腋尾）；

• 乳房侧面延伸至前锯肌，下方至腹外斜肌和腹直肌鞘上方；

• 乳腺位于胸部的浅筋膜内，浅筋膜与颈部的浅筋膜和乳房悬韧带的腹侧浅层相接续；

• 乳房与胸肌筋膜有清楚的界限，其他边缘均界限不清；

• 尽管在解剖学上有一定的界限，但仅在镜下发现，小部分腺体组织可进入或穿过胸肌筋膜及上述解剖学界限，这种现象的临床意义在于，即使行乳房全切除术，依然不能去除所有的乳腺组织；

• 乳房悬韧带为致密结缔组织，连接皮肤与胸肌筋膜，对乳房起到支撑作用。

乳房矢状面

图源：《局部解剖学》第9版

• 成年女性乳腺由一系列导管、小导管和小叶腺泡单位构成，包埋于由胶原纤维和脂肪组织构成的间质中；

• 非哺乳期成年女性的乳腺以间质成分为主，纤维与脂肪组织所占比例在不同年龄与个体之间存在差异；

• 乳腺导管-小叶系统形成“乳段”或乳腺叶结构；
  

• 乳段结构可通过注入染料或放射性造影剂来清晰显示，但并无明确的解剖学界限，不仅手术时找不到乳段的边界，肉眼检查和组织学检查皆难以识别；

• 乳段的分布和范围有显著的个体差异，部分乳段还可能重叠；

• 部分乳腺肿瘤（特别是导管原位癌）的进程呈乳段式分布；

• 乳段呈分支状，被形象地描述为“花树状”结构，乳腺叶为“花”，引流入小导管和导管（细支和分支），再汇入开口于乳头表面的输乳管（树干）；

乳腺小叶

• 在乳头下方，这些导管扩张形成乳窦，乳窦终止于紧邻乳头表面的圆锥形壶腹处；

• 乳头表面有15~20个导管开口，因此乳腺内有与开口数量相同的导管系统、乳段或乳腺叶，然而一些研究发现，每个乳腺中仅有5~15个独立的导管系统（或乳段）；

• 乳段数量与乳头导管开口数量之间有明显差异，可能的原因在于乳头处的部分开口为皮脂腺开口或其他不属于乳腺导管一小叶系统的管状结构，另一种可能的原因则是部分输乳管在进入乳头时立即形成分支或形成盲端。

• 乳腺导管一小叶系统的上皮细胞均为双层结构，内层（腔面层）为上皮细胞层，外层（基底层）为肌上皮细胞层，这种双层结构是良恶性病变鉴别的重要指标之一；

• 静止期乳腺中，导管和乳腺小叶的腔面上皮细胞为立方至柱状，胞质呈淡嗜酸性，核为相对一致的卵圆形，这些上皮细胞表达多种低分子量角蛋白，包括CK7、CK8、CK18 和CK19；

• 肌上皮细胞形态多样：

• 可为仅能勉强识别的平坦细胞，核浓缩；

• 也可为具有丰富透明胞质的上皮样细胞；

• 可呈肌样分化，表现为梭形细胞，胞质致密、嗜酸性，形似平滑肌细胞；

导管-小叶系统被覆双层上皮

肌上皮细胞的组织学表现差异性较大。A.此小叶内的肌上皮细胞有显著透明的细胞质。B.此小叶内的肌上皮细胞显示肌样分化

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

• 肌上皮细胞免疫组织化学染色阳性标记物包括：肌动蛋白、钙调理蛋白、平滑肌肌球蛋白重链、p63、CD10 和p75等；

• 这些标记物的敏感性和特异性，以及在终末导管-小叶单位（TDLU）的定位均不同；
  

• 肌上皮细胞还可表达高分子量细胞角蛋白CK5/6、CK14、CK17，但CK14表达仅见于大导管和终末导管的肌上皮细胞、小叶间导管和腺泡的肌上皮细胞不表达；
  

• 导管-小叶系统中还散在分布第三种细跑，这些细胞表达高分子量细胞角蛋白CK5 和 CK14，不表达腔面上皮细胞标记（如低分子量细胞角蛋白）或肌上皮细胞标记（如SMA），这些细胞被认为是可分化为腺上皮细胞和肌上皮细胞的祖细胞；

• 基底膜位于肌上皮细胞层外，将乳腺导管-小叶系统与局围的间质分隔开。

• 乳腺小叶及相应的终末导管单元统称为 TDLU；

• TDLU 是乳腺的结构和功能单位；

• 在哺乳期，终末导管和乳腺小叶上皮均表现出分泌性改变；
  

• TDLU 同时具有分泌和运输分泌物到小叶间导管的功能；

• 乳腺的大多数病理学改变包括原位癌和浸润癌，一般认为均发生于 TDLU；

• 常见肿瘤中只有孤立性导管内乳头状瘤是发生于大中导管，而不是 TDLU 的病变；

乳腺疾病发生部位示意图

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

• 正常小叶由数量不等的终末小管盲端（腺泡）构成，均为典型的双层结构；

• 小叶内腺泡包埋于疏松的纤维血管性小叶内间质中，间质内还可见不同数量的淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和肥大细胞；

• 这种特化的小叶内间质与周围致密的显著胶原化且细胞稀少的小叶间间质、间质脂肪组织分界清楚；

小叶内间质和小叶间间质

• 乳腺小叶内的上皮和间质成分随月经周期而发生相应的形态学改变，这些改变在同一乳腺的不同小叶，甚至相邻小叶都有可能不同，但每一时段必定以某一形态学改变为主；

月经周期中小叶组织学变化

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

• TDLU 上皮细胞的胞质偶可出现明显的透明细胞改变，可见于绝经前和绝经后女性；
  

• 乳头乳晕复合体为圆形皮肤色素加深区域，此处有大量感觉神经末梢；

• 乳头位于中央，隆起于周围乳晕，其顶部有15~20个小孔；

• 在非哺乳期乳腺，这些开口处有角蛋白栓；

• 乳晕表面有许多小的圆形隆起，称为蒙哥马利结节（乳晕结节）；

• 乳头、乳晕及输乳管末端的一小部分均被覆复层角化鳞状上皮；

• 乳头乳晕复合体上皮中偶可见到透明细胞，呈良性细胞学表现，应注意不要与 Paget 细孢相混淆；

• 位于真皮乳头层的乳腺导管系统近端分支呈皱褶样或锯齿状，这些导管周围间质内有丰富的环形和纵向分布的平滑肌束、胶原纤维和弹性纤维；

乳头横切面

来源：《病理医师实用组织学 第5版》

• 乳头乳晕复合体缺乏毛囊皮脂腺单位和毛发，但其真皮层有大量皮脂腺，部分腺体直接开口于乳头和乳晕表面，部分引流入输乳管或与输乳管共一个开口；

• 蒙哥马利结节由皮脂腺和一条伴行的输乳管构成，在妊娠期，这些结节变得更加明显；

• 乳头和乳晕真皮内也可能见到大汗腺；

• 乳腺实质内偶尔还可见到内乳淋巴结，可能于其他病变行于术切除时偶然发现，乳腺造影图像表现为高密度影。