Nature｜噬菌体环状结构如何激活细菌免疫：RAZR的超分子装配机制

撰文 | 阿童木

先天免疫系统的一个共同特征，是依赖高阶寡聚蛋白复合物的装配来实现高灵敏度、阈值化的信号响应。在真核生物中，病原体相关分子模式（PAMPs）被模式识别受体感知后，会迅速诱导多种免疫因子协同组装，形成分子量可达百万道尔顿级别的超分子复合物，实现信号的非线性放大与“全或无”（all-or-none）式应答，从而确保对病原体的快速而果断反应【1】。

类似的免疫策略并非真核生物所独有。细菌同样进化出复杂而多样的抗噬菌体免疫系统【2】，但这些系统如何在感染过程中被精准激活，长期以来仍缺乏清晰机制。已有研究显示，部分抗噬菌体系统可在结合第二信使后发生寡聚化并获得活性，但噬菌体感染最初如何触发这一过程并不明确。

近年来的发现进一步表明，许多细菌先天免疫系统能够直接识别噬菌体编码的蛋白质，这些信号在功能上类似于真核免疫中的PAMPs。例如，抗病毒 STAND 系统可与特定噬菌体蛋白结合，并在共表达或体外条件下诱导自身四聚化形成活性复合物【3】。结构生物学研究还揭示，多种抗噬菌体系统本身具备组装成高达千万道尔顿级寡聚复合物的能力【4】，但它们各自感知的噬菌体信号及其触发机制仍有待系统阐明。

近日，麻省理工学院（MIT） Michael T. Laub 实验室和华盛顿大学 Alireza Ghanbarpour 实验室等在

Nature

Bacterial immune activation via supramolecular assembly with phage triggers

研究聚焦于来源于 E. coli UMB1727的 RAZR抗噬菌体防御系统 。该系统在低拷贝表达条件下，对T3、T7、SECΦ18和SECΦ27等多种噬菌体表现出显著防御能力。结构预测与突变分析显示，RAZR由N端锌指结构域（ZFD）和C端DUF4145结构域组成，后者与HEPN型核糖核酸酶远缘同源，包含关键的催化残基。突变这些位点会完全丧失防御能力，证实 RAZR的抗噬菌体作用依赖HEPN RNase活性 。然而，RAZR在宿主中过表达并不产生毒性，提示其活性受到严格限制，需要噬菌体信号触发。

在SECΦ27噬菌体中，所有能够逃逸RAZR防御的突变均集中于gp77基因。Gp77被推测为重组相关蛋白，结构上类似于P22噬菌体的Erf。野生型Gp77与RAZR共表达会引发显著毒性并发生直接结合，而逃逸突变体则无法激活RAZR。进一步实验表明，缺失gp77的噬菌体无法感染野生型细菌，但在外源提供Gp77的条件下可恢复感染，说明 Gp77既是噬菌体复制所必需的蛋白，也是RAZR的激活因子 。

对T3、T7和SECΦ18噬菌体的分析显示，这些噬菌体并不编码Gp77同源蛋白，但其逃逸突变却集中发生在各自的门蛋白或结构同源蛋白中。这些门蛋白与RAZR共表达同样可引发毒性并发生直接结合。尽管Gp77与门蛋白在序列和单体结构上毫无相似性，它们却都能够独立激活RAZR，这意味着 RAZR并非识别特定蛋白身份，而是感知更高层级的结构特征 。

结构与生化实验揭示了这一识别逻辑的基础。 Gp77本身可组装成24聚体环状结构，而RAZR单独存在时则形成线性寡聚体。当二者结合后，会形成分子量约1.4 MDa的超分子复合物。 冷冻电镜分析显示，该复合物由三层同心环组成：内层为Gp77蛋白环，中层为12个RAZR二聚体，其ZFD朝向内侧与Gp77接触，外层则由HEPN结构域排列形成。

类似的装配模式也出现在RAZR与T7门蛋白Gp8复合物中。Gp8本身为十二聚体环状结构，与Gp77的环在直径上高度一致，均约为170 Å。综合这些结果，作者提出 RAZR的激活依赖其围绕特定尺寸和曲率的蛋白环完成高阶装配，从而将多种结构不同的噬菌体蛋白统一转化为同一种免疫激活信号 。

界面分析进一步表明，RAZR的ZFD直接参与噬菌体蛋白的识别。针对ZFD中多个关键残基的单点突变会削弱或消除Gp77诱导的激活及防御能力，而不同噬菌体触发因子对这些残基的依赖程度并不完全相同，表明 RAZR对不同噬菌体的识别在共享几何原则的同时，仍保留一定的特异性 。

作者还发现 RAZR的激活依赖其进一步的高阶寡聚化 。破坏相邻RAZR二聚体之间界面的突变，会显著降低寡聚体规模并丧失防御功能，说明高阶装配本身是免疫激活不可或缺的一环。连接ZFD与HEPN的结构区域同样对维持正确装配至关重要。

功能层面，RAZR作为典型的流产感染系统，在被激活后迅速抑制翻译。实验显示，RAZR激活并不影响转录或DNA复制，而是 通过HEPN RNase活性非特异性切割单链RNA，包括mRNA、tRNA和rRNA，从而快速阻断蛋白合成，实现抗噬菌体防御。

综上所述，本研究揭示了一种 基于超分子装配的细菌免疫激活机制 。 RAZR不依赖对噬菌体蛋白序列的识别，而是通过感知噬菌体在感染过程中形成的特定环状结构被激活。这种以几何特征为信号的识别方式，既避免了自身免疫，又使细菌能够应对多种结构不同的噬菌体。 更重要的是，该工作 将细菌抗噬菌体免疫与真核免疫中依赖超分子装配实现阈值控制和信号放大的策略联系起来，提示感染触发的高阶寡聚化可能是一种跨越进化尺度的免疫基本原则。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10060-8

制版人： 十一

参考文献

1. Kagan, J. C., Magupalli, V. G. & Wu, H. SMOCs: supramolecular organizing centres that control innate immunity.Nat. Rev. Immunol.14, 821–826 (2014).

2. Georjon, H. & Bernheim, A. The highly diverse antiphage defence systems of bacteria.Nat. Rev. Microbiol.21, 686–700 (2023).

3. Gao, L. A. et al. Prokaryotic innate immunity through pattern recognition of conserved viral proteins.Science377, eabm4096 (2022).

4. Antine, S. P. et al. Structural basis of Gabija anti-phage defence and viral immune evasion.Nature625, 360–365 (2024).

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